NOD样受体在免疫耐受中的作用①
章旭之 马 毅
【期刊名称】中国免疫学杂志 【年(卷),期】2017(033)006 【总页数】4
Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)和NOD样受体(Nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLR)为代表的模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRR)在固有免疫等领域发挥着重要作用，其中NLR作为一类胞内模式识别受体在免疫耐受领域也得到越来越多的关注。本文对NLR在免疫耐受领域近年的研究进展作一综述。
1 NLR概况
NLR，即核苷酸结合寡聚结构域受体，是一类广泛存在于固有免疫细胞胞浆内的PRR[1]，由介导配体蛋白的C端亮氨酸富集重复结构域(Leucine-rich repeat domain，LRRs)、具有ATP酶结构域的中心核酸结合结构域(Nucleotide-binding domain，NBD)和结合下游分子的N端结构域组成。目前NLR家族已发现22个成员[2]，其LRRs和NBD基本相同(除NLRP10缺乏LRRs)，但其N端结构域则存在异质性，以此为依据分为5个亚家族：大多数NLR的N端含1～2个胱天蛋白酶激活和募集结构域(Caspase-activation and recruitment domain，CARD)或热蛋白结构域(Pyrin domain，PYD)，前者属NLRC亚家族，包括2种NOD蛋白(Nucleotide binding oligomerization domain protein，NOD)和3种NLRC蛋白；后者属NLRP亚家族，包括14种NLRP蛋白。值得注意的是NLRP蛋白旧称NALP蛋白
(Neutrophilic apoptosis LRR pyrin domain protein，NALP)，两种命名法通用。还有少数NLR的N端含杆状病毒凋亡抑制蛋白重复体(Baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat，BIR)，称NAIP蛋白(Neut-rophilic apoptosis inhibitory protein,NAIP)，属NLRB亚家族[3]；N端含线粒体靶向序列的称NLRX蛋白，属NLRX亚家族[4]；而NLRA亚家族的NLRA蛋白，又称Ⅱ型反式激活子(ClassⅡtransactivator,CⅡTAs)，其CARD和NACHT结构域之间还存在一段功能尚不清楚的可被酸性环境激活的结构域称酸性激活结构域(Acidic activation domain,AD)[5]。
NLRC亚家族中，NOD蛋白N端的CARD结构域可结合和激活丝-苏氨酸激酶RIP2，使IκB磷酸化，进而激活转录因子NF-κB，通过NF-κB信号通路和MAPK信号通路介导下游炎性细胞因子的表达[6]；近期有报道称NOD蛋白还可激活胱天蛋白酶和ATG16L蛋白，介导细胞的凋亡(Apoptosis)和自噬(Autophagy)作用[7,8]。根据CARD结构域数目的不同，NOD蛋白可分为NOD1和NOD2，其N端分别含有1个或2个CARD结构域。NOD1蛋白的配体是N-乙酰葡萄糖胺(N-acetyl-D-glucosamine)，与革兰阴性菌细胞壁成分mDAP结构相似[9]；NOD2蛋白的配体则为胞壁酰二肽(NAM-L-Ala-D-Glu，MDP)，在大多数革兰阴性菌和阳性菌的肽聚糖中均存在[10]。而同含有CARD结构域的NLRC蛋白在N端另含一个高度保守的、和凋亡信号传导有关的、被称为死亡结构域(Death domain，DD)的折叠区[11]。值得一提的是，近期发现NLRC5能上调主要组织相容性复合体Ⅰ(Major histocompatibility complex-Ⅰ,MHCⅠ)基因的转录，这在免疫耐受调控领域成为新热点[12]。 NLRP亚家族N端的PYD结构域可激活胱天蛋白酶1(caspase-1)，介导早期
反应性细胞因子IL-1β的活化与释放。这个过程通过NLR蛋白炎性体(NLRs protein inflammasome)介导。炎性体由NLR、接头蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)及前体胱天蛋白酶1组成，其中ASC蛋白的PYD结构域和CARD结构域可分别结合与NLRP和pre-caspase-1相同的结构域[13]。当LRRs识别配体后，pre-caspase-1被激活并剪切为成熟的caspase-1，同时促进IL-1β和IL-18的成熟与分泌，激活炎症反应[14]。在NLRP亚家族中，NLRP3有20余种配体，包括ATP、胆固醇结晶、尿酸盐结晶、菌毛蛋白、dsDNA等[15]，受到较多关注。
NLRA、NLRB和NLRX亚家族的报道较少。NLRA亚家族的CⅡTAs主要通过上调MHCⅡ类分子的表达，调节适应性免疫应答[16]。NLRB亚家族的NAIP是一类凋亡抑制蛋白，能够阻止细胞凋亡[17]。而NLRX亚家族的NLRX则可增强线粒体活性，产生更多活性氧和自由基发挥抗感染功能[18]。
2 免疫耐受
免疫耐受(Immune tolerance)是免疫系统在抗原刺激下不能激活，从而不能执行免疫应答的现象。按形成机制，可分为中枢耐受(Central tolerance)和外周耐受(Peripheral tolerance)，前者指未成熟淋巴细胞在中枢免疫器官遭遇自身抗原形成的耐受，后者指成熟淋巴细胞在外周免疫器官接触内外源性抗原形成的耐受[19]。目前认为中枢耐受是由于在中枢免疫器官中，未成熟淋巴细胞经过阴性选择(Negative selection)，表面MHC分子与接触的自身抗原发生高亲和力结合者均被克隆清除(Deletion)所致[20]。而外周耐受的机制则存在多种理论，包括克隆清除、免疫忽视(Immunological ignorance)、克隆失能、免疫调节、信号转导障碍、免疫隔离(Immunological privileged)、免疫抑制等，
NOD样受体在免疫耐受中的作用
