聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的作用机制和应用前景

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的作用机制和应用前景

黄晓菲 曹建平

【摘 要】【摘要】聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族由众多调控细胞进程的酶组成，其参与人体内多种生理及病理生理过程。近些年，人们对此酶及其抑制剂进行了广泛的研究，其中侧重于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在辐射增敏、化学药物增敏、神经保护等方面所发挥的作用。现已有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂进入临床药物试验，预示其具有良好的应用前景。 【期刊名称】国际放射医学核医学杂志 【年(卷),期】2008(032)002 【总页数】4

【关键词】【关键词】辐射耐受性；药物耐受性；聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂

【文献来源】https://www.zhangqiaokeyan.com/academic-journal-cn_international-journal-radiation-medicine-nuclear_thesis/0201239884920.html

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase，PARP]是一类存在于所有哺乳动物细胞及大部分真核生物细胞中的蛋白翻译后修饰酶，可被断裂的DNA链激活，并利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)把腺苷二磷酸核糖转移到蛋白质的谷氨酸残基上，参与聚腺苷二磷酸核糖基化过程。很多生理过程都涉及PARP，包括染色质降解、DNA复制、DNA修复、基因表达、细胞分裂和分化以及细胞凋亡，并在转录水平调控各种蛋白的表达。

大部分PARP抑制剂均与酶的烟酰胺结合区域相互作用，作为NAD+的竞争性

抑制剂而发挥作用，如3-氨基苯甲酰胺及其结构类似物。在正常生理状态下，PARP抑制剂会扰乱特定过程，可能造成不良反应。但在某些疾病状态下，PARP抑制剂则与NAD+竞争PARP的催化位点，具有临床治疗作用。

1 抑瘤作用

PARP参与多种因素所导致的DNA损伤的修复，如促进转录因子、DNA修复因子及信号转导因子等发生聚腺苷二磷酸核糖基化作用，也与缺口感受器，如DNA连接酶III、X射线修复交叉互补基因1及DNA修复效应器（如DNA多聚酶β和DNA连接酶III）等相互作用。研究表明，PARP作为肿瘤治疗靶点的可能性，人们可通过抑制PARP治疗癌症。Shiobara等[1]发现，肝癌细胞较正常肝组织细胞中的PARP活性显著增强，这提示一些针对PARP的抑制因子也许可以直接对肿瘤组织发挥毒性作用。2005年，Bryant等[2]和Farmer等[3]分别报道了单独使用PARP抑制剂对实验动物的乳腺肿瘤有显著抑制作用。而更多的研究则关注于PARP抑制因子对电离辐射或化学药物的增敏作用。 PARP化学抑制剂可增加肿瘤细胞对γ射线及X射线的辐射敏感性[4-7]。研究表明，抑制PARP可使处于细胞周期S及G2期的细胞对辐射的敏感性增强[5,7]。还有报道显示，PARP抑制剂和DNA依赖性蛋白激酶的联合应用对辐射诱导的DNA损伤有协同作用[8]。PARP剔除小鼠可以正常生长，但是它们对高剂量的γ辐射却具有极度敏感性。此发现提示，特异性抑制PARP不仅使细胞对辐射敏感，而且对非受照组织无毒性作用。PARP缺失小鼠对遗传毒性制剂的反应也表现为基因组的不稳定性，其证据是微核（损伤的染色体碎片）及染色单体断裂的增多。无论是否染毒，无PARP基因的小鼠姐妹染色单体交换出现的频率显著增加，比正常小鼠高2～3倍[9]。

活体内临床前期的实验也得到了相关结论，Tentori等[10]报道，向患脑淋巴瘤的鼠大脑中注射PARP抑制剂NU1025可提高其存活率，Calabrese等[4]证实，腹膜内注射PARP抑制剂AG14361可减少结肠癌的皮下移植物，增加肿瘤细胞对替莫唑胺（一种多功能的广谱抗肿瘤甲基化剂，主要针对于脑部原发肿瘤及来源于恶性黑色素瘤的转移灶）诱导的抗增殖效应的敏感性。Miknyoczki等[11]研究表明，皮下注射PARP抑制剂CEP-6800可增强替莫唑胺对多形性恶性胶质瘤皮下异种移植物的疗效。人们还研究了PARP抑制剂对广谱抗肿瘤甲基化剂之外的其他种类化疗药物的增敏效果及机制，如选择性N3腺嘌呤甲基化剂Me-Lex，其与PARP的联合应用可诱导明显的生长抑制效应，并伴随转录调节因子c-Myc蛋白的显著下调及DNA单链断裂的形成和凋亡，这是因为碱基切除修复介导的对甲基嘌呤修复过程的扰乱而产生的[12]。临床前期体内试验证实，新近研发的一组PARP抑制剂可极大增强结肠癌异种移植物皮下模型中依立替康（进入临床试验的第一个喜树碱衍生物）的抗肿瘤活性，认为此作用可能源于拓扑异构酶I自身介导的链断裂再接合[13]。以前的体内试验表明，烟酰胺与顺铂的联合应用可极大地增强顺铂抵抗性卵巢癌细胞株动物的存活率，而最近的研究指出，新型PARP抑制剂AG14361不会引起用于实验的任何卵巢癌细胞株对顺铂的敏感性[14]，所以有关此方面的问题还有待进一步的研究。

上述研究结果都预示着PARP抑制剂在抗肿瘤方面具有良好的应用前景，但若要真正用于临床，还需要考虑的问题包括PARP抑制剂的给药方式（GPI 15427是目前临床前实验模型中惟一可口服利用的PARP抑制剂）、与其他化疗药物的相互作用、长期服用的不良反应等问题。例如，3-氨基苯甲酰胺可引