第九章 手性药物的拆分技术
1、手性：手性是三维物体的基本属性，化合物分子的三维结构通常亦称为构型如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称为手性物体。在此情况下，这两种可能的物质形态被称为对映体。
2、手性化合物或光学活性化合物的命名
D/L：表示分子的构型，根据与参考化合物D-或L-甘油醛的构型的实验化学关联而确定，常用于氨基酸和糖类的命名，但最好还是使用R和S表示。
d/l：右旋或左旋，按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定。 注意：无论是D,L还是R,S标记方法，都不能通过其标记的构型来判断旋光方向。因为旋光方向是化合物的固有性质，而对化合物的构型标记只是人为的规定。 3、对映体过量(e. e.)：在两个对映体的混合物中，一个对映体E1过量的百分数： 即e.e. = [(R－S) / (R＋S)]×100%
4、非对映体过量(d. e.)，通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯度： 即d.e=[(RR －RS) / (RR ﹢RS})×100%
5、对映选择性：一个化学反应产生一种对映体多于相对对映体的程度。
6、外消旋化合物：以外消旋体或两种对映体各占50%的混合物存在，也表示为dl（一般不鼓励使用）或（±）（比较通用），外消旋物也称为外消旋体。
7、内消旋化合物：分子内具有2个或多个非对称中心但是又有对称因素（如对称平面），二不能以对映体存在，而且无旋光性的化合物。
8、外消旋化：一种对映体转化为两个对映体的等量混合物。
9、手性药物(Chiral Drugs)是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的性化合物组成的药物，其中只含单一有效对映体或者以有效对映体为主。 10、手性药物与生物活性的关系
（1）一个异构体活性显著，另一个异构体无活性或者活性很弱；如氧氟沙星，左旋体 （2）两个异构体具有完全相反的药理作用； （3）一个对映体有毒或者有严重的毒副作用；
（4）一种药理作用立体选择性很高，另一种药理作用则无立体选择性或立体选择性很低； （5）两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。 11、按照分子间的亲和力差异，外消旋体可以分为三类：
（1）外消旋化合物：相反的对映体之间>同种类分子之间，相反的对映体即将在晶体晶胞
中配对，从而形成外消旋化合物。 （2） 外消旋混合物：当同类分子之间在晶体中有较大的亲和力时，它们可分别结晶成（＋）
-或（－）-对映体的晶体。 （3） 外消旋固体溶液: 当一个外消旋体的相同构型分子和相反构型分子之间的亲和力差别
不大时，其分子排列是混乱的。 12、手性药物的拆分方法
可分为四种：结晶拆分法、动力学拆分法、酶拆分法和色谱拆分法；结晶拆分法分为直接拆分法和化学拆分法，直接拆分法包括自发结晶法、优先结晶法和逆向结晶法。 （1）直接结晶法拆分外消旋混合物——优先结晶法。
在外消旋体混合物过饱和溶液中加入其中一种（+）-或（-）-纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体的结晶，然后迅速过滤得到该对映体；接着再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体（-）或（+） 达到过饱和，
一经冷却，该单一对映体便结晶析出。如此反复，便可连续拆分交叉获得（+）-或（-）-对映体。
优点：不需要光学拆分剂，原料消耗少，成本低，操作简单，所需设备少，生产周期短，母液可以多次套用，损失少，收率高，适用于大量生产。
缺点：拆分条件（如浓度、温度等）控制较难，所得光学异构体的光学纯度不太高；消旋体的溶解度一定要大于任一单旋体的溶解度。
（2）化学拆分法——形成非对映体的结晶拆分法
① 方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即拆分剂）作用，生成两种非对映异构盐，利用两种非对映异构盐的溶解度差异将它们分离，再脱去拆分剂，得到不同的光学异构体。dlA + dB dAdB + lAdB或者dlB + dA dBdA + lBdA ② 拆分剂及选择拆分剂的原则：
1）必须与消旋体容易形成非对映异构盐，且容易去除。
2）在普遍性溶剂中，形成的的两种非对映异构盐的溶解度差别必须显著。至少二者之一必须能形成良好的晶体。
3）拆分剂的来源要方便，价格要低，解析后回收率要高。 4）拆分剂光学纯度要高，化学性质稳定性要好。
③ 拆分剂的化学结构如果符合下列条件，则所形成的非对映异构盐的物理、化学性质差别较大，有利于拆分。
1）酸碱性基团接近手性中心，如果距离远，拆分效果差 2）关键官能团附近有极性基团或可极性基团时拆分能力强
3）增加酸碱性有利于非对映异构盐的生成（拆分弱酸、弱减时，尤其重要） （3）酶拆分法
酶拆分法是利用酶对光学活性异构体有选择性的酶解作用，使外消旋体中的一个光学异构体优先酶解，而另一个难以酶解被保留而达到分离的方法。
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