中药及天然药物对改善2型糖尿病胰岛素抵抗的研究进展
【关键词】 中药
2型糖尿病是由于绝对或相对的胰岛素分泌不足和靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，而引起的糖、脂肪、蛋白质及水电解质等一系列代谢紊乱所致的一种内分泌代谢性疾病，占糖尿病病人的90%以上。在2型糖尿病发病过程中，胰岛素抵抗（In-sulin Resistance，IR）是关键环节，胰岛素抵抗主要是指胰岛素作用的受体前、受体及受体后缺陷，使胰岛素介导下的肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖的能力降低，同时肝糖原生成增加，表现为靶组织对胰岛素的敏感性和反应性降低。当前临床常用的磺尿类、双胍类等口服降糖药虽从不同机制上有一定的降糖作用，但难以有效地控制其并发症及改善胰岛素抵抗，甚至具有严重的肝肾毒副作用。近年来众多研究提示，中药及天然药物在治疗2型糖尿病方面具有疗效显著、副作用小的特点，并在改善胰岛素抵抗方面有一定的优势。
1 中药显著改善胰岛素抵抗的实验研究
1.1 数味单药对改善糖尿病抵抗的实验研究 众多动物实验研究表明，黄连素具有显著的降血糖效果，并能改善糖耐量，降低血中总胆固醇
（Total cholesterol，TC）含量。高从容等用高脂饮食建立IR大鼠模型，用黄连素与二甲双胍作对照实验，发现黄连素能明显改善高脂饮食大鼠的IR，与二甲双胍作用相似，并能使IR大鼠肝糖元合成增加，但对FPG、胰岛素、及肌肉中的TG无明显改善，提示黄连素是通过葡萄糖的非氧化途径改善IR，而非通过改善脂代谢及继发于血糖和胰岛素浓度的改善实现的 ［1］ 。王桂珍等研究也证实，月见草油每天23mg/100g灌胃，连续30d，可使四氧嘧啶所致糖尿病大鼠（具有严重的IR）的稳态胰岛素水平显著下降，而稳态葡萄糖浓度无明显改变，提示该药能提高体内葡萄糖的利用，改善糖尿病大鼠的IR ［2］ 。
中药及天然药物对胰岛素抵抗改善的机制是多方面的。
尹义存等对高脂饮食诱发IR大鼠，用水飞蓟宾灌胃治疗3周，也可使胰岛素敏感性改善，组织糖原含量增加，提示水飞蓟宾也可改善高脂饮食大鼠的IR，其机制可能与促进糖原合成有关 ［3］ 。于丽萍采用正常血糖高胰岛素
钳夹法评价不同剂量卷柏对IR大鼠模型胰岛素敏感性的影响，发现高剂量组胰岛素敏感性指标M值有明显改善，低剂量组对血糖虽能促进胰岛素的分泌，但无降低血糖作用，高剂量组对血压均无改善作用。结果表明，高剂量组卷柏对IR有明显改善 ［4］ 。刘永玉等采用放射免疫分析及放射配基受体分析，观察到实验性糖尿病大鼠细胞胰岛素受体结合力下降与IR相关。应用大黄治疗后，胰岛素水平降低，而红细胞受体结合力恢复正常 ［5］ 。鲁谨等采用预先灌服黄芪煎剂1周，可使TNF-a所致IR大鼠的IAI的K值明显升高，高胰岛素血症及降低的组织糖原得以改善，并降低具拮抗胰岛素作用的GC及促肾上皮质激素水平。提示黄芪对外源性TNF-a所致IR有明显的预防作用，其机制可能与降低血糖拮抗激素水平和增加组织糖原合成有关 ［6］ 。
1.2 中药复方研究 复方中药具有明确的降血糖作用，研究表明许多中药复方也可以明显改善IR，其机制是通过作用于胰岛素的分泌及调节、受体及受体后功能等多个环节或靶点实现的。通过调节胰岛素的分泌来改善IR:三黄煎（黄连、黄芩、大黄）具有调节胰岛素分泌及改善IR的作用。2型糖尿病大鼠与正常组大鼠相比存在明显的胰岛素分泌缺陷，IR和胰高血糖素分泌异常。用三黄煎治疗后胰岛素敏感性增加，其胰岛素分泌也有所改善，胰高血糖素的不适应分泌也受到抑制。提示中药三黄煎可能通过调节IR与胰岛素分泌之间、胰岛素与胰升糖素之间的反馈平衡关系而起到一定的治疗作用 ［7］ 。提高靶组织的敏感性改善IR:参地降糖颗粒可明显提高1型骨骼肌纤维成分和减少2型骨骼肌纤维成分，加强高氧化低酵解的代谢特点，增强周围组织摄取和清除葡萄糖的能力，从而提高胰岛素的敏感性，改善IR ［8］ 。增加受体的亲和力改善IR:熊曼琪等通过一系列实验，发现加味桃核承气汤（黄芪、大黄、桃仁、桂枝、芒硝、生地黄）可增加肝细胞膜高亲和力，释放抑制腺苷酸环化酶活力的胰岛素介体量，提高基础的和胰岛素刺激的大鼠脂肪细胞葡糖糖氧化能力，使糖尿病大鼠的肝细胞膜高亲和力胰岛素受体数目明显增加并接近正常，低亲合力受体数目上升。可使受体和受体后IR减轻。改善受体后因素导致的IR:受体后因素包括多种细胞因子影响，其中TNF-α通过抑制胰岛素受体和葡萄糖转移因子-4的活性，干扰胰岛素的功能，从而诱导或加重
IR ［9］ 。杨化冰等运用复方降糖液治疗2型糖尿病大鼠并与优降糖组作对照，发现治疗后大鼠血清TNF-α下降，且显著低于优降糖组。表明中药复方发挥整体调节优势，对恢复机体内稳定起到重要作用 ［10］ 。
复方制剂不但具有显著改善IR的作用，而且在糖尿病并发症的防治方面具有独到的疗效。黄平等通过糖尿病大鼠实验研究，发现养阴降糖片（黄芪、党参、枸杞、川芎、葛根、玄参、生地黄）能明显降低糖尿病大鼠血糖;升高胰岛素、改善全血低切黏度和红细胞聚集指数;降低血浆蛋白质;IR指数与全血低切黏度和红细胞聚集指数呈显著负相关，与血浆凝血因子Ⅰ无关。提示养阴降糖片对糖尿病和其高黏血度症具有较好的防治作用，其效果与达美康类似，其机制是通过降低血糖、升高胰岛素、改善IR而起作用 ［11］ 。孟毅等用1%STZ溶液注射于大鼠腹腔内造成糖尿病动物模型，观察降糖安脉胶囊的治疗作用，结果提示该药可通过血液流变学和微循环，增加周围神经组织的血液供应和营养，抑制醛糖还原酶活性，阻断多元醇代谢通路等多种途径实现对2型糖尿病发病的治疗作用 ［12］ 。王作成等研究发现糖尿停（生地黄、女贞
子、旱莲草等）对2型糖尿病IR模型大鼠具有良好的改善糖耐量、降低血脂、阻止肥胖的发生以及降低外周胰岛素水平、改善IR的作用，提示中药糖尿停治疗2型糖尿病具有多项调节作用 ［13］ 。
2 中药治疗2型糖尿病IR临床研究
大量的临床试验也证实，中药及天然药物对糖尿病IR具有显著的改善作用。朱章志等用三黄降糖方（即加味核桃承气汤，由大黄、桃仁、桂枝、芒硝、甘草、玄参、生地黄、麦冬、黄芪组成）治疗气阴两虚和阴虚热盛型2型糖尿病患者52例，结果改善外周IR的总有效率为79.2%，其中逆转率为
26.4%，降糖的总有效率为80.1%，疗效与美吡达相当，而且中药组的气虚症候及血淤征象的改善更为明显。提示三黄降糖方治疗2型糖尿病可以通过降低高胰岛素血症、增强机体对胰岛素的敏感性的胰外作用途径达到减轻外周IR的治疗目的 ［14］ 。黄琦等观察麦冬多糖对47例2型糖尿病患者的血糖和IR的影响，结果:治疗后FPG和餐后2h血糖（PBG）有明显下降（P<0.01），空腹F胰岛素有升高（P>0.05），胰岛素敏感性有显著下降（P<0.05），IR明显改善，说明麦冬多糖具有降低血糖及稳定血糖的作用，能使周围组织对IR降低 ［15］ 。于健观察了葛根素对48例2型糖尿病患者IR的影响，结果:48例患者的FPG、PBG、胰岛素及血压、血脂、血液流变学均有显著下降（P<0.05或P<0.01），IAI明显升高（P<0.05），而对照组治疗后上述指标无改变（P>0.05），两组治疗后IR各项参数差值比较具有显著差异（P<0.05或
P<0.01），说明葛根素具有改善2型糖尿病患者IR的作 用 ［16］ 。杨雨田采用中药方治疗IR52例，药物组成为:沙参、天冬、麦冬、天花粉、天麻、沟藤、枸杞、菊花、白芍、牛膝、黄芩、黄连、槟榔、制大黄、决明子、莱菔子。水煎服，每日一剂。治疗1月后，结果FPG降低（P<0.05），胰岛素降低（P<0.01），IAI明显升高（P<0.01），TG也明显下降（P<0.01），血压下降（P<0.05） ［17］ 。
3 目前中药及天然药物治疗糖尿病IR的不足及展望
糖尿病作为一种长期慢性疾病，中医药治疗在这方面有着极大的优势与潜力。这是因为中医擅长从整体着眼，不仅考虑控制目前的糖尿病症状，降低血糖，还顾及病程发展及其预后。且降糖机理呈现多渠道、多途径的特点，与当前的西药相比，有着不可替代的优越性。但是由于当前复方配伍的多样性，单
味药成分的复杂性，以及药物剂型的不确定性和灌胃给药的随机性，致使中医药降糖机理的研究也存在诸多问题，如药物的剂型、剂量和疗程等方面无统一的标准，重复性的研究偏多，且实验的手段和技术也存在较大的差异，使有些机理研究仍是一种可能性的推测，具体的问题表现为:①国内对IR的研究尚无统一且规范的检测方法和评价标准;②IR与中医症型的关系研究结论不统一，缺乏统一规范的辨证分型;③临床研究缺乏大样本和远期疗效及预后的追踪观察。这在一定程度上限制了实验结果的精确性和普遍性。
今后我们应进一步深入开展2型糖尿病IR辨证分型的研究，深入探讨中药改善2型糖尿病IR的作用机制，充分发挥中医整体调节和辨证论治的优势，采用循证医学的方法开展药物或非药物干预对改善2型糖尿病IR远期疗效及其预后的临床研究，提高2型糖尿病IR的诊治水平。具体应该:①进一步探索并建立病、症、型相统一的中医动物模型，使之更符合人体糖尿病的基本情况，这样研究的结果就更具有现实的客观性;②要把中西药降糖机理的研究与现代科学的方法和手段充分结合，更多的从分子水平来深入研究，以期为中医药防治糖尿病提供更为详尽的依据，进一步推动中医药防治糖尿病的发展，加快中医药治疗糖尿病的步伐;③应突出复方的整体调节优势，通过多种有效成分在人体多环节、多层次、多靶点的整合调节作用来治疗糖尿病;④应根于中医理论、侧重方证。中医药理论体系的特点在于辨证施治，最后处方谴药。即有是证才可用是药，所开具的处方是整体调节临床证侯的。所以防治糖尿病的中医药机制研究，不只是调节糖尿病本身的糖代谢异常产生的内环境异常入手，进一步研究中药整合调节糖尿病患者内环境条件下糖代谢改变的机制;⑤应突出中医特点，中医药有本身固有的特征和理论体系，因此不能完全按照西医的评价方法来评价中医药治疗糖尿病的临床疗效。控制血糖固然是评价治疗糖尿病疗效的重要指标，但是更重要的是评价糖尿病患者的临床终点目标和糖尿病患者的生存质量。相信随着对2型糖尿病的防治研究的不断深入，中药及其天然药物治疗糖尿病必将具有更广泛的前景。 参考文献
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2 黄桂珍.月见草和多烯康对糖尿病大鼠胰岛素抵抗和治疗作用.浙江医，1998;20（1）∶24～25
3 尹义存.水飞蓟宾对高脂饮食大鼠胰岛素敏感的影响.第二军医大学报，2000;20（4）∶231～233
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9 熊曼琪.加味桃核承气汤对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的影响.中国中西医结合杂志，2000;17（3）∶165～168
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11 黄平.养阴降糖片治疗糖尿病大鼠黏滞血症的实验研究.中国中医药科技，2001;8（6）∶349～351
12 孟毅.降糖安脉胶囊治疗2型糖尿病的实验研究.中国医药学报，1998;13（4）∶19
13 王作成.糖尿停对非胰岛素依赖型糖尿病大鼠糖、脂代谢及胰岛素分泌的影响.天津中医，1998;15（3）∶128～130
14 朱章志.三黄降糖方对2型糖尿病患者外周胰岛素抵抗的影响.中国中西医结合杂志，1997;17（10）∶590～593
15 黄琦.麦冬多糖对2型糖尿病血糖及胰岛素抵抗的影响.浙江中西医结合杂志，2002;12（12）∶81～82
16 于健.葛根素治疗2型糖尿病患者胰岛素抵抗的临床研究.山东中医杂志，2001;20（12）∶727～729
17 杨雨田.辨证治疗胰岛素抵抗综合症52例.山西中医，2002;18（1）∶9～10
（重庆市中医研究院，重庆 400011;四川省中药研究所，成都 610041）
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