骨髓增生异常综合征合并自身免疫性疾病研究进展
张仓健 郑智茵* 胡通林 刘淑艳 王渊文 沈建平 【期刊名称】浙江临床医学 【年(卷),期】2019(021)005 【总页数】3
基金项目：浙江省卫生厅一般项目（2015KYB264）
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性血液病，以造血功能紊乱和外周血细胞减少为特征，并有向白血病转化的危险［1］。近年来，对MDS与自身免疫性疾病（AID）的相关性研究认识逐渐加深，越来越多的证据表明，两者之间存在一定相关性［2-3］。从临床的角度看，部分MDS患者在起病前后出现不同的AID的表现［4］。本文对MDS合并AID的研究进展作如下综述。
1 发病情况
在一般人口中，每年每10万人中约有5例患有MDS，通常MDS发病中位年龄65～70岁，而＜50岁的患者中，其发生率＜10%［5］。20～70岁，MDS的年发病率呈对数增长，从每百万人中＜1.0人增加到每百万人20人。男性发病率大约是女性的 1.5 倍［5］。
1992年Hamblyn描述104例MDS患者中2例合并恶性贫血，2例甲状腺功能减退，3例类风湿关节炎［6］。研究发现在所有MDS人群中，MDS 患者中既往病史有自身免疫性疾病的比例为10%～28%［7］，有10%～15%的患者存在自身免疫异常表现。MDS患者诊断时常伴有血清学免疫指标异常，如抗核抗体（ANA）异常为 23%～35%，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）异常为 5%［8］。有研究发现，MDS患者中自身免疫性疾病的发生率明显高于正常对照
组（23%vs.4%，P＜0.0001）［9］。
自身免疫疾病的临床表现具有高度多态性，包括急性全身或皮肤血管炎、关节炎、结肠溃疡、肾小球肾炎、周围神经病变、肺浸润、雷诺现象，以及典型的结缔组织疾病，如复发性多软骨炎，干燥综合征和系统性红斑狼疮。血清学异常包括高或低γ球蛋白血症、直接Coombs试验阳性、单克隆免疫球蛋白血症和不同自身抗体的阳性［4］。最常见和研究最多的AID包括类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）、银屑病、炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮（SLE）［10］。
AID在MDS亚型中的分布：在一项研究中［11］，合并AID的MDS患者中86%是原始细胞过多性难治性贫血（RAEB）。患者多为男性（70%），年龄78～83岁，这可能与一般人群中以女性和年轻患者为主的AID有所不同，除白塞病染色体+8和MDS患者相关，两者间尚无其他细胞遗传学异常报道。
2 MDS与AID的相关性
既往研究认为MDS和AID具有相关性，近来新的临床研究进一步证实这一结论。多项研究表明AID患者出现MDS的概率增加［9］。美国一项大型流行病学研究［9］，通过（Seer）-Medicare数据库对13486例髓系恶性肿瘤患者和160086例对照者进行比较，AID患者患MDS（OR 1.5）和急性髓细胞白血病（AML）（OR 1.29）的风险增加。MDS和AML与血管炎相关最密切（OR 6.32）、自身免疫性溶血性贫血（OR 3.74）、系统性红斑狼疮（OR1.92）、血清阴性和阳性关节炎（OR分别为1.73和1.52），提示MDS可能是慢性炎症的晚期表现。在一项病例对照研究中［12］，诊断＞10年的AID的患者患MDS的风险增加16倍（OR 2.1，95% CI 1.4-3.2）。
2014年 Wilson AB 等［13］ 对 GPRD（General Practice Research Database）数据巢式病例对照研究，选取849例MDS病例和3417病例配对对照，患有AID的患者患MDS的风险略有增加（OR 1.5，95% CI 1.1-2.0）。按AID的持续时间分层，只有诊断为自身免疫紊乱＞10年的患者，OR值明显增加（OR2.1，95% CI 1.4，3.2）。患病的年龄和病程均可能导致MDS风险的增加。
AID影响MDS患者的疾病进展和生存预后，2016年Komrokji RS等［14］回顾性对MDS患者（n=1408）进行统计，合并AID患者中女性多见，主要是RA和RCMD患者。合并AID的MDS患者的生存期中位值为60个月（95%介于50～70个月），转白率23%，而无AID的MDS患者的生存期中位值为45个月（95%介于40～49个月），转白率30%，多因素分析提示是否合并AID、IPSS评分及年龄是影响MDS患者总生存的独立预后因素。
3 发病机制
MDS合并AID的发生是一个多因素多步骤作用结果，具体过程和机制仍不完全清楚，一般认为有以下几方面的机制。
3.1 免疫功能失衡 AID主要被认为是针对体内抗原的免疫反应的结果，免疫失衡可能是MDS及自身免疫病的共同发病基础 。机体免疫反应可分为天然免疫和获得免疫，细胞因子、免疫细胞、及炎症相关信号传导通路能经过调控炎症反应及天然免疫应答，从而影响造血祖细胞凋亡、增殖与分化［15］。MDS患者存在B细胞及调节性T（CD4+ CD25+）细胞数量下降及功能减弱，CD4和CD8细胞亚群向TH1和Tc1极化，这可能与骨髓造血细胞衰竭有关［3］。同样MDS肿瘤细胞在细胞因子及其他免疫细胞的共同作用下，可激活T细胞
骨髓增生异常综合征合并自身免疫性疾病研究进展
