β淀粉样蛋白(Aβ)在年龄相关性黄斑变性中的作用
王 璐，王 燕 【摘 要】摘要
【期刊名称】国际眼科杂志 【年(卷),期】2018(018)007 【总页数】4
【关键词】年龄相关性黄斑变性；阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；免疫炎症 ·文献综述·
0引言
年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是50岁以上老年人的首要致盲性眼病[1]。随着我国人口老龄化的发展，ARMD的发病率呈逐年上升趋势。临床上将ARMD分为干性和湿性两类，其中干性ARMD占80%～90%[2]。干性ARMD以玻璃膜疣(drusen)、地图样萎缩(geographic atrophy，GA)为表现。GA是以进行性视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)及光感受器变性死亡，RPE层、感光细胞层及脉络膜血管层发生大面积的缺失为特征，最终将导致严重的视力损害，影响患者的生活质量，因此干性ARMD的防治一直是近年来眼科的研究重点、热点及难点。干性ARMD发病机制不明，多数研究者认为该病是多因素共同作用的结果[3-6]。近年来发现β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)参与构成玻璃膜疣，且在发病中起重要作用；另外发现以Aβ在脑组织中沉积为特征的阿尔茨海默症(Alzheimer disease，AD)与ARMD在发病机制上有很多相似之处。本文拟对Aβ在ARMD的发病过程中的致病作用及ARMD与AD的相关性进行综述。
1 Aβ与玻璃膜疣
玻璃膜疣是干性ARMD的主要临床特征之一，Aβ是玻璃膜疣的重要组成。Aβ由其前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)分解而成，APP在眼内主要分布于RPE及RGC细胞，Aβ含有39～43个氨基酸，其中具有40和42个氨基酸的肽段被广泛研究。Johnson等[7]在尸体眼中发现，Aβ多以囊样形式存在于玻璃膜疣中，这种结构被称为“淀粉样囊腔”，淀粉样囊腔在电子显微镜下呈同心环样，其中含有多种Aβ亚型，活性最高的寡聚体多位于囊腔中心。淀粉样囊腔逐渐融合形成较大的玻璃膜疣，Aβ逐渐成为玻璃膜疣的主要成分。研究发现，玻璃膜疣的大小与干性ARMD严重程度相关，尤其是直径为大于125μm的软性玻璃膜疣，是进展至晚期ARMD的主要危险因素。Aβ在ARMD的进展过程中有促进作用，Anderson等[8]发现在所有具有中等以上规模的玻璃膜疣患者的视网膜中几乎均可检测到Aβ，但具有较少玻璃膜疣患者的视网膜中仅50%检测到Aβ。在另一项小规模研究中，Dentchev等[9]发现同时存在玻璃膜疣和地图样萎缩的ARMD患者视网膜染色后的Aβ阳性比例高于单纯具有玻璃膜疣的ARMD患者。Johnson等[7]在人尸体视网膜当中发现玻璃膜疣中的淀粉样囊腔内的Aβ与炎症补体因子C3、C5特异性激活片段同时存在，提示Aβ可能参与补体通路引起的炎症反应，这个发现也可能是ARMD病情发展的重要解剖基础。
2 Aβ对视网膜色素上皮细胞的损害
RPE损害是ARMD发生发展的关键步骤。RPE细胞间的紧密连接在维持视网膜外屏障中起重要作用。体外培养RPE细胞，加入可溶的Aβ可检测到RPE细胞活性下降，细胞表达血管内皮生长因子(vascular endothelial growth
factor，VEGF)升高及色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)降低，前者是促进新生血管生成的关键因子，后者是重要的抑制因子[10-11]。Cao等[12]在体外培养RPE细胞并加入Aβ后可诱导RPE老化，老化的RPE高表达IL-8和MMP-9，MMP-9可诱导紧密连接蛋白(ZO-1)和闭合蛋白(occludin)复合体的解体及促使趋化因子聚集，从而影响RPE间的紧密连接。Bruban等[13]在小鼠RPE-19细胞的细胞液中加入Aβ同样引起RPE细胞间连接复合体、细胞骨架的断裂及上皮间的渗透性下降。动物研究中Liu等[14]在小鼠视网膜下注射Aβ1-42可引起RPE的老化、脱色素及炎症因子IL-6和IL-8释放等。近期研究证实，在氧化应激条件下RPE细胞能够引起Aβ的过度分泌，后者进一步导致活性氧(ROS)的表达增多，ROS具有裂解细胞骨架及破坏细胞膜选择性转运的功能，最终引起RPE细胞的脱色素及光感受器的损伤[13]。综上所述，Aβ可破坏RPE细胞间的紧密连接，降低RPE活性及促使RPE细胞萎缩，后者是早期ARMD病情进展的关键点。
3 Aβ具有视网膜神经毒性作用
研究发现，随着ARMD的进展，玻璃膜疣逐渐增大增多，光感受器细胞凋亡增多，这说明玻璃膜疣中的某些成分可能对光感受器有一定的毒性作用[8]。 Ning等[15]在AD小鼠中发现，随年龄增长，RGCs和内核层中APP增多，表达Aβ增多，Aβ除本身具有神经毒性引起神经细胞凋亡，还可刺激神经细胞产生MCP-1，激活胶质细胞引起炎症反应，应用视网膜神经电生理检查可检测到小鼠的视觉电生理异常，提示Aβ可引起小鼠视网膜神经纤维层形态及功能的损伤。Walsh等[16]在SD大鼠玻璃体腔注入Aβ(1-42)5mo后RGC数量明显减少，进一步对其毒性机制进行研究发现Aβ可激活Müller细胞和视网膜胶质
β淀粉样蛋白(Aβ)在年龄相关性黄斑变性中的作用
