GNA13在恶性肿瘤中的研究现状
柯晓康1， 敖启林2
【摘 要】摘要：Gα13是G蛋白G12亚家族中的一员，由G蛋白α亚基13(GNA13)基因编码，该基因位于人类17号染色体上，功能包括调控细胞的形态、收缩、迁移和分化成熟等。GNA13与信号通路密切相关，并介导细胞增殖、分化和肿瘤性转化；其在人类多种恶性肿瘤中，能调控癌细胞增殖、侵袭和转移，具有潜在的致癌作用，且在不同的恶性肿瘤中，GNA13的表达及其意义不尽相同，确切的机制尚需进一步分析。该文着重对GNA13的研究现状展开综述。
【期刊名称】临床与实验病理学杂志 【年(卷),期】2018(034)010 【总页数】4
【关键词】GNA13；Gα13；信号通路；恶性肿瘤； 文献综述 ·综 述·
接受日期：2018-07-05
网络出版时间：2018-10-21 23:21 网
络
出
版
地
址
：
http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20181021.2320.013.html
1 G蛋白的结构及功能
G蛋白属于细胞内蛋白家族的一员，在多种细胞类型中作为增殖、分化和凋亡的介质，由Gα、Gβ和Gγ三种亚基组成，而Gα亚基又由Gq(包括Gα14、Gα11、Gαq)、Gi(包括Gαi1、Gαi2、Gαi3、GαoA、GαoB、Gαt1、Gαt2、
Gαz)、Gs(包括Gαs、Gαolf)和G12(包括Gα12和Gα13，分别由GNA12和GNA13基因编码)四个亚家族组成。G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors, GPCRs)被称为7次跨膜受体，能接收细胞外信号(如：神经递质、激素、磷脂和生长因子等)并传导给G蛋白，且GPCRs可通过与特异的激动剂或配体结合，导致G蛋白快速活化(结合GTP)和细胞内第二信使的调节(如cAMP和细胞内Ca2+水平)，故在不同信号通路中发挥重要作用[1]。G蛋白活化周期持续受G蛋白信号调节因子(regulators of G protein signaling, RGS)蛋白调控，且在细胞反应迅速激活(Gα与GTP结合，与Gβγ分离)和失活(Gα与GDP结合，且与Gβγ结合成三聚体)中起重要作用[2]。因RGS蛋白既能帮助装配信号复合体又能作为GTPase活化蛋白(GTPase activating proteins, GAPs)作用于Gα亚基，同时RGS蛋白还能加快G蛋白亚基结合的GTP水解并返回失活状态的频率调节G蛋白信号的传导。研究证实，RGS蛋白是神经元、心血管系统、炎症性疾病和癌症中的关键性调节因子[1]。
G12亚家族(尤其是GNA13)是通过Rho鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors for Rho, RhoGEFs)内的RGS结构域与G蛋白结合，激活Rho蛋白并导致Rho激酶活化，诱导下游的信号通路，从而调节细胞骨架重排、迁移、增殖、分化和凋亡[2]。Gs亚家族主要是通过激活腺苷酸环化酶(AC)，促进三磷酸腺苷(ATP)转化成环磷酸腺苷(cAMP)，接着cAMP与蛋白激酶A(PKA)的调节亚基结合，并释放活化的PKA催化亚基，从而诱导下游的信号通路(Raf、MAPK、CREB等)。与Gs亚家族正好相反，Gi亚家族主要是抑制AC的活化，从而阻断cAMP-PKA信号通路的进行[3]。Gq亚家族的信号通路是激活磷脂酶Cβ(PLC-β)，在质膜上水解4，5-二磷酸磷脂酰肌醇
(PIP2)生成1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二脂酰甘油(DG)，IP3增加细胞内Ca2+浓度，DG在磷脂酰丝氨酸(PS)和Ca2+协同下激活PKC，继而诱导下游的信号通路。文献报道，G12和Gq亚家族直接涉及Rho GTPases的活化，而Rho GTPases是单体GTP结合蛋白RAS超家族的成员，Rho GTPases活化导致多种细胞反应，包括基因转录、胚胎形成和细胞骨架重排，且与G蛋白一样，存在激活(结合GTP)和失活(结合GDP)的循环状态[4]。
2 GNA13基因的发现及其相关的信号通路
1991年Strathmann和Simon克隆小鼠中Gα亚基的第四个亚家族——G12亚家族的2个新成员GNA12和GNA13的基因序列，至此Gα亚基分别由Gq、Gi、Gs和G12(Gα12、Gα13)四个亚家族组成。相比α亚基的其它亚家族，GNA12和GNA13无保守序列Thr-Cys-Ala-Thr-Asp-Thr，且这两个基因的氨基酸同源序列约为67%，但与其它亚家族氨基酸同源序列却低于45%[2]。 在小鼠中，GNA13(Gene ID：14674)和GNA12(Gene ID：14673)分别位于11号和5号染色体，其对应的mRNA长度分别约为6.2 kb和1.8 kb，编码区长度均约为1.1 kb，其相应编码的蛋白质分别含有377和379个氨基酸相对分子质量为4.4×104。在人体中，GNA13(Gene ID：10672)和GNA12(Gene ID：2768)分别位于17号和7号染色体上。在不同物种之间GNA13/ GNA12蛋白表达均较保守，人与小鼠的GNA13和GNA12蛋白同源性分别高达97%和96%。
研究报道，GNA13/GNA12与信号通路密切相关，并介导细胞增殖、分化和肿瘤性转化。其中RhoGEFs蛋白家族是GNA12/GNA13的经典信号通路，既能保护物种又能参与细胞生理和疾病的关键步骤，包括胚胎发育、肿瘤发生和转
GNA13在恶性肿瘤中的研究现状
