结合物β-裂解酶等催化的连续反应过程后可形成硫碳酰卤化物和硫酮类亲电子剂。
图2-2 苯并(a)芘（BaP）的代谢活化和解毒
化学键异裂可以产生阳离子亲电子剂。例如芳香胺致癌物2-乙酰氨基芴(2-AAF，2-acetylaminofluorene)在形成终致癌物之前也经历了两次活化(图2-3)，即首先发生N-羟化的I相反应形成中间产物N-羟基胺，再经Ⅱ相反应，即硫酸、乙酰基或葡萄糖醛酸结合。这些结合产物在酸性pH尿中可水解或由小肠菌丛的β-葡糖苷酸酶催化水解，生成N-羟基芳香胺，后者可自发性生成亲电子性芳基氮钅翁 离子，攻击DNA，引起膀胱癌和结肠癌。致癌物甲基取代的芳香烃类化合物(如7，12-二甲基苯并(a)蒽)，经羟化可形成苄基醇，后者可以经磺基转移酶等催化，所形成的酯类衍生物中的C-O键异裂后可形成硫酸氢根阴离子和亲电子剂苯碳钅翁 离子。由无机化合物形成亲电子剂的例子如：金属汞氧化成Hg2+，CrO42-还原成Cr3+以及As043-还原成AsO32-／As3+。
图2-3 2-乙酰氨基芴的代谢活化
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2. 自由基形成 自由基是原子外轨道含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。自由基可由分子(或分子片段)接受或失去一个电子形成，或者通过共价键的均裂形成。
百草枯(PQ++)、阿霉素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。?这些自由基可将多余的电子转移给氧分子，使其形成超氧阴离子自由基(O2 )后，重新形成原型化合物(图2-6)，这些原型化合物又可接受一个新的电子。通过这种氧化还原循环，作
?为电子受体的化学物可以生成许多O2。另外，含有剩余电子的外源化合物基团可还原铁蛋白并释放铁离子，产生游离的、有毒性的Fe2+。
与以上这些化合物相反，亲核外源化学物如酚类、氢酮类、氨基酚类、胺类、肼类、吩噻嗪类以及硫醇类由过氧化物酶催化失去一个电子而形成自由基。有些化合物如醌由NAD(P)H-醌氧化还原酶催化二电子还原成氢醌，此酶是黄素蛋白，又称为DT-黄递酶。醌可由碳基还原酶催化。醌的二电子还原是无毒性的。但醌经NADPH-P-450还原酶催化一电子还原，生成半醌自由基。半醌自由基易于自氧化，伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过氢氧自由基、过氧化氢、羟基自由基(图2-4)。氧化应激是某些含醌或可转变为醌的外源化学物毒作用的重要机制。苯并(a)芘以及7，12-二甲基苯并蒽等具有低电离电位的多环芳烃类，可经过氧化物酶或细胞色素P450催化单电子氧化，形成阳离子自由基，可能是这些致癌物的终毒物。和过氧化物酶类似，氧合血红蛋白(Hb-Fe2+-O2)可催化氨基苯酚类氧化成半醌自由基及醌亚胺，这是另一种代谢活化，因为这些产物反过来可使血红蛋白(Hb-Fe2+)氧化成不能携带氧的高铁血红蛋白(Hb-Fe3+)。
图2-4 甲萘醌二电子还原成氢醌和一电子还原成半醌时生成活性氧自由基
自由基的形成也可因为分子得到电子引起的还原性键均裂。如四氯化碳就是从P450或线粒体电子传递链中获得一个电子，经还原脱卤作用形成三氯化碳自由基(C13C·)。Cl3C·与O2反应可形成活性更高的氯甲过氧自由基(Cl3COO·) (图2-5)。Cl3C·和Cl3COO·可以攻击蛋白质如P-450，抑制其活性，也可引起脂质过氧化，破坏生物膜的结构和功能，最终导致细胞死亡。过氧化氢(HOOH)均裂可形成毒性很强的羟自由基(OH·)。由过渡金属离子，
?如Fe2+、Cu2+、Cr5+、Ni2+或Mn2+催化的fenton反应，是HOOH及其前体O2以及过渡金属的一个主要活化机制。此外，次氮基三乙酸、博莱霉素等可与过渡金属整合的化合物的毒性也是
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由Fenton化学反应引起的，因为整合作用可以提高某些过渡金属离子对Fenton反应的催化效力。吸入性矿物颗粒如石棉、二氧化硅等的肺毒性至少部分是由颗粒表面的铁离子催化形成HO·导致的。过氧化氢是多种酶反应的直接或间接副产物，这些反应可由单胺氧化酶、黄嘌吟氧化酶以及乙酰辅酶A氧化酶催化。氧化还原型或活化的巨噬细胞和粒细胞发生呼吸爆
??发时由NAD(P)H氧化酶可生成O2，O2进行自发歧化反应或由超氧化物岐化酶催化时，可产生大量HOOH。
图2-5 四氯化碳的代谢活化
图2-6 超氧阴离子自由基(O2- )和羟基自由基 （HO·）的生成，氧自由基经抗氧化酶催化解毒
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3. 亲核剂的形成 在毒物活化中，亲核剂的生成是一个较为少见的机制。如氰化物的生成有几种途径，由肠道中苦杏仁苷经细菌β-葡糖苷酶催化生成，由丙烯腈经环氧化及随后的谷胱甘肽结合生成，还可由经硫醇催化的硝普钠的分解产生。一氧化碳是二卤代甲烷经过氧化脱卤作用形成的毒性代谢产物。在肝脏中经羟化产生的某些亲核代谢物，如氨苯砜羟胺和5-羟基普茶马奎，可通过共氧化作用导致高铁血红蛋白生成。
4. 氧化还原反应物的生成 与上述已经讨论过的机制不同，氧化还原反应物的形成有其特殊的机制。例如，能引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄素酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又可催化HO·生成。
总之，多数具有反应活性的代谢产物是缺电子的分子或分子碎片，如亲电子剂、中性自 由基和阳离子自由基。虽然一些亲核剂具有反应活性(如HCN，CO)，但多数亲核剂是转变成亲电子剂，才被活化。与此相似，含一个多余电子的自由基引起的损伤，是由形成HOOH，并均裂成为中性HO·引起的。 还有一些较少见的活化机制。有些外源化合物的活化可改变机体生物学过程的微环境或结构，产生有害作用。例如：由l，2-亚乙基二醇形成的草酸可导致酸中毒及低钙血症，并因草酸钙的沉淀而使肾小管受损。有时，外来化学物需经过生物转化改变其结构及反应活性，以便更有效地与相应的受体或酶相互作用。例如：有机磷农药对硫磷通过生物转化形成对氧磷，对氧磷是一种更强的胆碱酯酶抑制剂。又如，一些外源化学物也可以是内源性代谢途径酶的底物，常伴有毒性效应，如丙基戊酸、氟代乙酸和半乳糖胺。杀鼠剂氟代乙酸通过三羧酸循环形成氟代柠檬酸，作为拟底物抑制顺乌头酸酶活性，称为“致死性合成”。
三、代谢解毒
消除终毒物或预防其生成的生物转化过程称为解毒。对某些化学物来说，解毒代谢可与活化代谢竞争。解毒可通过多种途径进行，依赖于毒物的化学性质。
(1) 无功能基团毒物的解毒 一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两相。首先，通常由细胞色素P-450将羧基和羟基等功能基团引入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。
(2) 亲电子剂的解毒 亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱甘肽结合。该结合反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇脱氢酶催化α，β-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化α，β-不饱和醛氧化成酸；金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白(ferritin)结合解毒。
(3) 自由基的解毒 氧化还原循环产生的最终毒物是HO·。没有酶能消除HO·，但一些较为稳定的自由基，如过氧化自由基，很容易从谷胱甘肽、α-生育酚(维生素E)或抗坏血酸(维生素C)获得一个氢原子而成为非自由基。这些抗氧化剂对HO·不起作用，主要原因是HO·的半衰期非常短(10-9s)，使HO·很难到达抗氧化剂部位并与其反应。因此，对抗HO·毒
?性最有效的途径是防止HO·的生成，主要途径是将O2转化成HOOH以及HOOH转化成水的
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反应偶联起来。第一个反应是由位于脑浆(Cu，Zn-SOD)和线粒体(Mn-SOD)的超氧化物歧化酶(SODs)催化。第二个反应可由位于胞浆的含硒酶(GSH过氧化物酶)催化，或者由过氧化物酶体中的过氧化氢酶催化。由过氧化物酶催化生成的自由基可从谷胱甘肽获得电子而被消除。氧化型谷胱甘肽再由依赖NADPH的谷胱甘肽还原酶还原。因此，谷胱甘肽在亲电子剂以及自由基的解毒过程中起着非常重要的作用。
(4) 亲核剂的解毒 亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢酮类化合物经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒机制。
(5) 蛋白毒素的解毒 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素(如a，β-环蛇毒素，永良部海蛇毒素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白(thioredoxin)可使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。
前面讨论了外源化学物的代谢活化和代谢解毒过程，外源化学物的多样性决定了其代谢方式的多样性。化学毒物经过代谢转化，大部分是毒性减低，但代谢转化对有的化学毒物却为代谢活化。对机体来说，代谢减毒是消除过程的一部分，使毒物的量减少；而代谢活化则使无毒或低毒的化学毒物转变成高毒性的活性代谢物，可直接与生物大分子反应，引起毒作用。因此，毒理学更重视代谢活化的研究。限于篇幅不能列举所有的代谢途径，但有必要提出一些要点：
(1) 外源化学物的代谢可能涉及连续的步骤。Ⅰ相反应之后可接着进行一种或几种Ⅱ相反应。而且，外源化学物可能经历几种Ⅰ相反应，也可以发生循环的代谢方式或可逆的代谢方式，在进一步的代谢转化中，可能将解毒产物转变成毒性产物。
(2) 很多外源化学物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。在这些途径之间、代谢解毒和代谢活化之间的平衡和竞争对于外源化学物的毒性有重要的意义。活性中间代谢产物不稳定，所以在其产生部位附近的生物大分子就成了活性中间代谢产物毒作用的靶。由于肝细胞是体内主要的代谢器官，所以肝脏成为许多外源化学物的靶器官。外源化学物被代谢活化速度与代谢解毒速度之间的平衡就左右着受损害的组织部位和强度。 (3) 外源化学物的代谢可能是解毒，也可能是活化。代谢活化可涉及几个不同的生物转化酶，可涉及I相反应或Ⅱ相反应，并可需要几个组织的配合或转运到特定部位再进行代谢，甚至包含肠道菌群的生物转化。如肠道菌群催化的硝基还原对某些硝基芳香化学物的毒性起重要的作用。
(4) 某些外来化学物的代谢过程中自身并不转变成活性代谢产物，但伴有氧化应激，生成具有细胞毒性的超氧阴离子、过氢氧自由基、过氧化氢、羟自由基，如醌的一电子还原等。氧化应激是某些外来化学物毒作用的重要机制。
(5) 机体对外来化学物的代谢能力是有限度的。并且，其代谢反应的速率也可以改变，这可能由于涉及辅因子(如NADPH)和辅底物(如GSH，PAPS，O2)的供应、在特定组织中酶
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考研资料
