脊髓视神经炎(subacute myelo-optico-neuropathy，SMON)。1970年确认了口服碘氯羟喹是引起此病的原因，同年9月此药在日本停止出售。到1976年为止，在日本确诊的碘氯羟喹中毒患者总计有11127人。
第四节 分 布
分布指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布。分布情况受组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度的影响。外源化学物在血液中的浓度依赖于接触量、消除速度和表观分布容积(Vd，指假定体内达到动态平衡时外源化学物在血液中的浓度计算应占有的体液容积)等。表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。
一、血流量和速度
到达血液循环的外源化学物随动脉运到各组织，向各组织流入的动脉血的流量和动脉中的浓度就成为向组织转运的决定因素。肾脏、肝脏和脑的单位血流量大于皮肤、肌肉和脂肪组织，由此外源化学物向后面这些组织的分布就较迟缓。
二、毛细血管的构造和血-器官屏障 不同器官内的毛细血管构造有所不同，其管壁内皮的排列可分为连续型、有孔型和不连续型三类。各种毛细血管构造上的差别使其通透性不同，血-器官屏障就是以特异化的毛细血管壁为主的一种限制化学物分布的结构，以保护体内重要器官。
1. 血脑屏障(blood-brain barrier，BBB) 形成BBB的重要性在于保障血液和脑之间正常的物质交换和阻挡非脑营养物质进入脑组织。BBB是由毛细血管内皮细胞和星状胶质细胞组成的。BBB的内皮细胞与别处的不同，无孔，并且细胞接合非常牢固。内皮细胞胞质中的单胺氧化酶等代谢酶活性较高，也担负着酶屏障的机能。在BBB上存在的载体P-糖蛋白能将一些外源化学物主动转运出大脑，也成为BBB的功能性组成部分。外源化学物经BBB的转运主要是以单纯扩散的方式，所以外源化学物的脂溶性和带电性以及分子量是影响转运的主要因素。小分子物质容易通过BBB。甲基汞以CySMM通过BBB的氨基酸转送载体进入脑内，是造成中枢神经系统中毒的重要原因。在新生儿阶段BBB还没有完成形成，所以新生儿的脑组织容易受到外源化学物的影响。
2. 胎盘屏障(placental barrier) 由胎盘形成的屏障调控妊娠母体和胎儿之间的物质交流，是保护胎儿免受外源化学损害的重要关口。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。虽有“胎盘屏障”的概念，但至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。进入母体的毒物可经胎盘转运引起胎儿危害，如药物反应停引起的海豹畸形胎儿事件和由环境甲基汞污染引起的胎儿性水俣病。另外，经胎盘屏障有些致癌物如多环芳烃类和雌激素等也可能引起胎儿远期危害如出生后致癌等问题。
3. 其他屏障 血-睾丸屏障和血-眼屏障分别在雄性生殖毒理学和眼毒理学中有重要意义。
三、血浆蛋白结合
外源化学物在血中存在的形式有血浆白蛋白结合型和未结合的游离型，两者之间处在平
6
衡状态。一般只有游离的外源化学物可依单纯扩散方式通过生物膜到达靶部位。但是在肝脏和肾脏由于存在主动转运系统，所以结合型外源化学物也可分布进入这些器官。外源化学物和血浆白蛋白之间的结合能力与外源化学物的物理化学性质有关，如安替比林不和白蛋白结合，而保泰松几乎全部和白蛋白结合。白蛋白结合型可以认为是暂时性贮存外源化学物的一种保护机制，使游离型外源化学物浓度降低。但与白蛋白的结合是可逆的结合，由各种原因可再次游离，就会提高其在血液中的浓度。老年人的血浆白蛋白的量会有所减少，也会影响游离型外源化学物的血中浓度。多种化学物与白蛋白结合的竞争就会使它们游离型的浓度改变。
因此，在临床上同时使用两种以上药物时要慎重。例如，血栓病人服用抗凝血药华法令，同时又需要服用解热消炎药时，如果服用的是安替比林，由于安替比林不和白蛋白结合，不会影响血液中游离型华法令的浓度。但如服用与白蛋白结合力强的保泰松，就会使血液中游离型华法令浓度增加，引起出血。
四、贮存
进入机体内的外源化学物常出现在特定器官蓄积的现象。靶器官常有蓄积现象，但靶器官以外的蓄积现象也不少见，统称为贮存库(storage depot)。外源化学物在贮存库和血液的游离型之间存在着平衡，当体内的一部分被排除后，就会从贮存库再游离出来进入血液循环，使生物学半衰期延长。贮存库有脂肪组织、骨、血浆蛋白、肝脏和肾脏等。
1. 脂肪组织 脂溶性高的外源化学物，如多氯联苯类(PCB)和有机氯农药如滴滴涕(DDT)和林丹(HCH)等，又由于不易被机体代谢，所以进入体内后容易储存在脂肪组织。由于普通人的脂肪约占体重的20％，胖人可高达50％，所以对脂溶性外源化学物是非常大的储存库。当机体大量接触这些化学物时会引起急性的中枢神经系统损伤，此时向脂肪组织的蓄积有一定的缓和作用。但是，DDT、HCH和PCB等在禁止使用多年以后，依然可在体内脂肪中检测出微量存在，说明它们一旦进入体内，再从体内消除就需要很长的时间。这些化学物从脂肪组织向血液中释放的再分布情况不容忽视。
2. 骨、铅、氟、锶和镉等可在骨蓄积 氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害(氟骨症)。但是，铅在体内90％以上蓄积于骨，骨不是铅的靶器官。 3. 肝脏和肾脏 虽然肝脏和肾脏可消除外源化学物，但也有一定的蓄积作用。如肝脏存在配体蛋白类(ligandin)物质谷胱甘肽-S-转移酶、与有机化学物亲和性较高的Y蛋白(Y-Protein)还有可与重金属结合的金属硫蛋白(metallothionein)等。肾脏中也含有较高浓度的金属硫蛋白。镉重金属与金属硫蛋白结合，在肝脏或肾脏中的含量较高，体内的生物半衰期可达十几年以上。
4. 其他 具有特殊重要性的器官如大脑、内分泌器官和生殖器官在反复接触外源化学 物后，有时也会发生化学物原型或代谢产物在这些器官的蓄积现象。
第五节 外源化学物的生物转化
外源化学物在机体内经酶催化发生的化学结构变化称为生物转化，也狭义地称为外源化
学物代谢(xenobiotic metabolism)，生物转化的产物称为代谢产物(metabolites)。主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 外源化学物代谢酶系担负催化外源化学物生物转化，这些酶位于细胞器如内质网膜上
7
(微粒体)或胞液中。这些酶中许多是参与正常机体物质合成和代谢的，可能是随着生物的进化而逐渐分化为催化外源化学物代谢的酶。代谢酶的多态性是非常突出的特点，表现在同功酶的种类繁多。
亲脂性外源化学物如果不转化成水溶性代谢产物，就不易从体内排出，在体内蓄积并可达到引起毒效应的浓度，如多氯联苯类化学物就是典型的例子。总体上，生物转化的意义是使外源化学物的水溶性增加，不易通过生物膜进入细胞，容易排泄到尿和胆汁中。这也是将生物转化视为外源化学物消除过程之一的理由。
由于外源化学物的毒性取决于它本身的化学结构，在经过了生物转化之后，化学结构发生了变化，改变它和靶生物大分子之间的反应活性，自然会影响外源化学物毒性。大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应，称为代谢解毒(metabolic detoxication)。但是有的外源化学物会生成反应活性高于原型的代谢物，这样的代谢物与细胞内的DNA、RNA、蛋白质和脂质反应，就会造成细胞毒性、致癌、致突变和致畸等影响。经生物转化其毒性被增强的现象称为代谢活化(metabolic activation，metabolic toxication)。生物转化反应的结局具有代谢灭活和代谢活化的正(有利)负(有害)两面性，掌握其正负两面性，特别是负面作用对了解中毒机制是十分重要的。
代谢解毒：化学物(毒性)———→中间产物(低毒性或无毒性)———→产物(无毒性) 代谢活化：化学物(无毒性)——→活性中间产物(毒性)——————→产物(无毒性)
一、Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
外源化学物生物转化的模式按反应的先后顺序分为I相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应(phase I biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。I相反应的主要代谢酶及催化反应类型见表2-1。
Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation )指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation) (表2-2)。内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。大多数Ⅱ相生物转化酶存在于脑浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。有些具有极性基团的外源化学物可以不经过I相反应而直接参与Ⅱ相反应。结合作用主要类型及结合酶定位小结见表2-2。
二、终毒物和代谢活化
伴随代谢所发生的外源化学物的活性变化是毒理学研究中最关键的问题之一。生物转化过程不仅影响到外源化学物的体内动力学，而且也影响着外源化学物的活性。终毒物(ultimate toxicant)是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。终毒物大致有三种情况，一是外源化学物本身就是终毒物，如强酸，强碱，尼古丁，氨基糖苷类，环氧乙烷，异氰酸甲酯，重金属离子， 氰化氢，一氧化碳和蛇毒等。二是外源化学物本身相对无毒性，经体内的代谢活化后，毒性增强，转为终毒物。三是外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生，如氧自由基爆发，脂质过氧化物大量蓄积等。
8
表2-1 生物转化I相反应简表
9
续表
表2-2 结合作用的主要类型及结台酶定位
结合酶
UDP-葡糖醛酸基转移酶 磺基转移酶 乙酰基转移酶 甲基转移酶 酰基转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶
底物功能基团
OH，COOH，NH2，SH，C-C NH2，OH
NH2，SO2NH2，OH OH，NH2，SH COOH
环氧化物、有机卤化物、有机硝基化学物、不饱和化合物
结合基团的来源
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP GA) 3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS) 乙酰辅酶A(乙酰CoA) S—腺苷蛋氨酸 甘氨酸 谷胱甘肽
酶定位 微粒体 胞液 线粒体、胞液 胞液
线粒体、微粒体 胞液、微粒体
外源化学物经代谢活化后，生成终毒物，有以下几种类型：①亲电子剂；②自由基；③亲核剂；④氧化还原反应物。
1. 亲电子剂的形成 亲电子剂是含有一个缺电子原子的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。 许多化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常是在外源化合物被细胞色素P450或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、α，β-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。如苯并(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]是一种多环芳烃致癌物(图2-2)。多环芳烃类致癌物的化学结构特点是含有一个由菲结构形成的湾区(也称凹区)。首先，经I相酶P-450催化发生芳香环上的环氧化，形成多种环氧苯并(a)芘，其中7，8-环氧苯并(a)芘在环氧化物水解酶的作用下水解成7，8-二羟-BaP，再经P-450催化发生环氧化反应，形成致癌物亲电子剂7，8-二羟基-9，10-环氧BaP。7，8-二羟基-9，10-环氧BaP有4种立体异构体，由于空间障碍等原因，(+)anti-7,8-二羟基-9，10-环氧BaP化学反应活性最高。此亲电子性强的终致癌物和DNA的亲核基团直接发生不可逆的共价结合，这是引起靶细胞基因突变的分子基础。卤代烯烃在谷胱甘肽S-转移酶、γ-谷氨酰基转移酶、二肽酶以及半胱氨酸
10
考研资料
