1 PPAR 信号通路： 过氧化物酶体增殖物激活受体 ( PPARs) 是与维甲酸、类固醇 和甲状腺激素受体相关的配体激活转录因子超家族核激素受体成员。它们作为脂 肪传感器调节脂肪代谢酶的转录。 PPARs由PPAR a、PPAR B和PPAR 丫3种亚型 组成。PPAR a主要在脂肪酸代谢水平高的组织，如：肝、棕色脂肪、心、肾和骨 骼肌表达。他通过调控靶基因的表达而调节机体许多生理功能包括能量代谢、生 长发育等。另外，他还通过调节脂质代谢的生物感受器而调节细胞生长、分化与 凋亡。 PPARa 同时也是一种磷酸化蛋白，他受多种磷酸化酶的调节包括丝裂原激 活蛋白激酶(ERK-和p38 . M APK)，蛋白激酶 A和C( PKA , PKC) , AM PK和 糖原合成酶一 3( G SK3) 等调控。调控 PPARa 生长信号的酶报道有 M APK 、 PKA和G SK3。PPAR B广泛表达于各种组织，而PPAR 丫主要局限表达在血和棕 色脂肪，其他组织如骨骼肌和心肌有少量表达。
PPAR- 丫在诸如炎症、动脉粥样硬
化、胰岛素抵抗和糖代谢调节，以及肿瘤和肥胖等方面均有着举足轻重的作用， 而其众多生物学效应则是通过启动或参与的复杂信号通路予以实现。鉴于目前人 们对PPAR―丫信号通路尚不甚清，PPARs通常是通过与9-cis维甲酸受体(RXR) 结合实现其转录活性的。
2 MAPK信号通路:mapk简介 丝裂原激活蛋白激酶(mitogen — activated
protein kinase ， MAPK )是广泛存在于动植物细胞中的一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白 激酶。 作用主要是将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞的生物化 学反应(增殖、分化、凋亡、应激等)。
MAPKs 家族的亚族 :ERKs (extracellular signal regulated kinase) ：包括 ERK1、 ERK2。生长因子、细胞因子或激素激活此通路，介导细胞增殖、分化。 JNKs(c-Jun N-terminal kinase)
包括 JNK1、JNK2、JNK3。此亚族成员能使
Jun 转录因子 N 末端的两个氨基酸磷酸化而失活，因此称为 Jun N 末端激酶 (JNKs)。物理、化学的因素引起的细胞外环境变化以及致炎细胞因子调节此通路。 P38 MAPKs :丝氨酸 / 络氨酸激酶，包括 p38 a、p38 B、p38 丫、p38 3。p38 MAP K 参与多种细 胞内信息传递过程 ,能对多种细胞外刺激发生反应 ,可磷酸化其 它细胞质蛋白 ,并能从胞浆移位至细胞核而调节转录因子的活性来改 变基因的表达 水平 ,从而介导细胞生长 、 发育、 分化及死亡的全过 程。
ERK5:是一种非典型的MAPK通路，也叫大MAPK通路，只有一个成员。它可被 各种刺激因素激活。不仅可以通过磷酸化作用使底物活化，并且通过 C 端的物理 性结合作用激活底物。
3 ERBB信号途径：ErbB蛋白属于跨膜酪氨酸激酶的 EGF受体家族成员。ErbB的 命名来源于在禽红白血病 B( v-Erb-B) 发现的 EGF 受体的突变体 ,因而 EGF 受体 亦称为 “ ErbB1 ” 。人源 ErbB2 称为 HER2, 特指人的 EGF 受体。 ErbB 家族的 另外两个
成员是 ErbB3 和 ErbB4, 它们是通过同源克隆技术被发现的。 ErbB2 、 ErbB3和ErbB4分别编码相对分子质量为 185 X 103、160 X 103和180 X 103 的蛋白酪氨酸激酶。
ErbB 受体的结构包括胞外结合区结构域 ( 含有两个保守的半胱氨酸富集区 ) 、 一 个跨膜结构域、一个酪氨酸激酶结构域以及C-末端结构域。ErbB2的酪氨酸激 酶区与 EGF 受体相比有高达 80% 的同源性, 在 总体 上同 源性 达到 50% 。而 且, EGF 受 体、 ErbB2 和 ErbB4 在结构上更为相似 , 与 ErbB3 则有较大差异。
ErbB 蛋白之间需形成同源或异源二聚体后才能与 NRG 结合。 ErbB2( HER2/neu) 缺乏能够使其激活配体 , NRG1 介导 ErbB2 受体的活化需 ErbB3 或 ErbB4 的参 与, 形成异源性二聚体 , 所以 ErbB2 又称为共受体。 ErbB3 虽然能与 NRG 结合, 但是其本身只有很低的激酶活性。在 ErbB2 的协同作用下 ,这一活性可提高 100 倍。所以 ErbB3 必须依赖异源二聚 体 的 形 成 通 过 反 式 酪 氨 酸 磷 酸 化 激 活。而 ERBB4 既可以与 ERBB2、 ERBB3 形成异源二聚体 ,也可以自身形成 ERBB4/ERBB4 同源二聚体。二聚体的形成并不是一个随机的过程 , 如含有 ErbB2 的二聚体倾向于形成 ErbB2/ErbB3 或 ErbB2/ErbB4 异源二聚体 , 它们与 NRGs 的亲和力超过了其他类型的二聚体。
与 NRG 结 合后 ErbB 形 成同 源或 者异 源 二聚体, 二聚体细胞内的酪氨酸残基 发生自身磷酸化 , 触发了一个复杂的连续分子间的相互作用。磷酸化位点可以与一 些接头蛋白结合,如生长因子受体结合蛋白 2、She、Sos、磷脂酶C 丫、磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶( phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K )
(mitogen-activated protein ki-nases, MAPK) /Ras/Erk1/2 通路最为重要 , 并且两条通路有着相似的作用。
的 p85 亚 基 和 Src, 、磷脂酶 C 丫和成
从而引起了下游信号级联反应 , 如 PI3K /Akt 、 促分裂素原活化蛋白激酶
簇黏附激酶 , 进而直接改变细胞质中的反应进程和基因表达。其中 MAPK 和 PI3K 信号
4 泛素—蛋白酶体途径 ( upp ) : 蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待 降解的蛋白质被一种多肽(称之为泛素)所标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋 白酶复合体中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的垃 圾桶，专门负责蛋白质的分解及再循环利用，泛素在这一过程中释出讯号，让蛋 白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质
泛素—蛋白酶体途径 ( upp ) 由泛素( ubiquitin, ub) 以及一系列相关的酶组成。除 泛素以外还包括 4 种酶家族:泛素活化酶 ( ubiquitin - activating enzyme, E1 ) 泛素偶连酶 ( ubiquitin - conjugating enzymes, E2 s) 也称泛素载体蛋白 ( ubiquitin -carrier protein) 、泛素-蛋白连接酶 ( ubiquitin - ligating enzymes, E3 s)和蛋白酶体
(proteasome)。蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导， upp 既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。 由泛素介导的蛋白水解过程 ,分为 2 个阶段
第一阶段：多个泛素分子与靶蛋白共价结合。首先，泛素经泛素活化酶E1活化， 泛素上76位的Gly与泛素活化酶上特殊的Cys残基形成一个高能硫酯键，并伴有 ATP水解;然后,通过转酯作用，泛素从泛素活化酶转移到泛素结合酶
E2的Cys上,
形成泛素结合酶-泛素;最后,在泛素连接酶E3参与下，泛素又从泛素结合酶转移到 受体蛋白(靶蛋白)的Lys残基上，形成泛素-靶蛋白，使靶蛋白发生泛素化。多个遍 泛素分子重复地附加到靶蛋白上，则形成分枝的多Ub链。泛素共有7个Lys残基， 在多聚泛素链结构中，其中一个泛素的C -末端Gly与相邻的泛素之间通过Lys48、 Lys63 或 Lys29 连接。
第二阶段:靶蛋白在26 s蛋白酶体的作用下，由泛素介导的蛋白水解过程。经泛素 活化的底物蛋白被展平后，通过两个狭孔，进入26 s蛋白酶体的催化中心，蛋白降解 在20 s蛋白酶体内部发生。进入26 s蛋白酶体的底物蛋白质被多次切割，最后形 成3?22个氨基酸残基的小肽。
5溶酶体:溶酶体是由一个单位膜围成的球状体。主要化学成分为脂类和蛋白质。 溶酶体内富含水解酶，由于这些酶的最适 pH值为酸性，因而称为酸性水解酶。 其中酸性磷酸酶为溶酶体的标志酶。由于溶酶体外面有膜包着，使其中的消化酶 被封闭起来，不致损害细胞的其他部分。否则膜一旦破裂，将导致细胞自溶而死 亡。溶酶体可分成两种类型：一是初级溶酶体，它是由高尔基囊的边缘膨大而出 来的泡状结构，因此它本质上是分泌泡的一种，其中含有种种水解酶。这些酶是 在租面内质网的核糖体上合成并转运到高尔基囊的。初级溶酶体的各种酶还没有 开始消化作用，处于潜伏状态。二是次级溶酶体，它是吞噬泡和初级溶酶体融合 的产物，是正在进行或已经进行消化作用的液泡。有时亦称消化泡。在次级溶酶 体中把吞噬泡中的物质消化后剩余物质排出细胞外。吞噬泡有两种，异体吞噬泡 和自体吞噬泡，前者吞噬的是外源物质，后者吞噬的是细胞本身的成分。溶酶体 第一方面的功能是参与细胞内的正常消化作用。大分子物质经内吞作用进入细胞 后，通过溶酶体消化，分解为小分子物质扩散到细胞质中，对细胞起营养作用。 第二个方面的作用是自体吞噬作用。溶酶体可以消化细胞内衰老的细胞器，其降 解的产物重新被细胞利用。第三个作用是自溶作用。在一定条件下，溶酶体膜破 裂，其内的水解酶释放到细胞质中，从而使整个细胞被酶水解、消化，甚至死亡， 发生细胞自溶。细胞自溶在个体正常发生过程中有重要作用。如无尾两栖类尾巴 的消失等
溶酶体的生物发生：溶酶体的形成是一个相当复杂的过程， 涉及的细胞器有内质网、 高尔基体和内体等。比较清楚的是甘露糖 -6-磷酸途径(mannose 6-phosphate sorting pathway ):溶酶体的酶类在内质网上起始合成，
跨膜进入内质网的腔,
在顺面高尔基体带上甘露糖6-磷酸标记后在高尔基体反面网络形成溶酶体分泌小 泡，最后还要通过脱磷酸才成为成熟的溶酶体?大多数溶酶体的酶在寡糖链上含 有甘露糖，在顺面高尔基网络转变成甘露糖-6-磷酸。新形成的溶酶体的酶通过 高尔基复合体，在高尔基体反面网络与膜受体结合后被包进溶酶体分泌小泡，通
过出芽形成自由的分泌泡。通过 H+-质子泵调节溶酶体分泌小泡中的 pH，使溶 酶体的酶同受体脱离，受体再循环，
溶酶体酶脱磷酸后成为成熟的初级溶酶体。
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