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3. 国际抗体药物的研究和产业化现状
21世纪，生物技术将与信息技术一起为全球经济发展提供强大的动力，成为全社会最重要并可能改变未来工业和经济格局的技术。抗体工程技术随着现代生物技术的发展而不断完善，并且是生物技术产业化的主力军，尤其在生物技术制药领域占有重要地位。单克隆抗体由于可精确的攻击靶分子，且具有较少的毒副作用而成为人们期望中的理想药物。经过一段曲折的发展历程之后，于二十世纪九十年代进入了一个新的快速成长期。Pharmaproject的一份统计资料显示，截止2001年为止，全球共有11个抗体药物被批准上市；截至2004年已达22个，其中以人源化和嵌合抗体为主。进入临床研究的共有123件，其中23件已进入Ⅲ期临床或新药申报阶段。而这些药物所用的抗体均以人源化抗体为主，约占39%，其次是完全人源的抗体和鼠源性抗体。具体数据见表2
表2 全球2001年抗体药物的发展现状
阶段 来源 上市 新药申请 Ⅲ期 Ⅱ期 Ⅰ期 合计 6 0 1 6 5 16 嵌合 人源化 9 1 8 27 11 52 0 1 3 14 6 24 7 1 8 5 8 24 0 0 0 8 10 18 22 3 20 60 40 134 人 鼠 其他 合计 1997年和1998年FDA批准了6个抗体药物上市，使抗体药物市场自1998年起快速成长。目前，全球有超过225家公司正在研发临床治疗用单克隆抗体，预估有335个产品正在研发中，其中64%进入临床前研究，临床应用以癌症最多，占50%，自体免疫疾病占18%，感染占13%，心血管疾病占6%，器官移植引起的排斥占5%，其它疾病占8%，2002至2004年又有5个新的抗体药物被批准上市，使抗体产品总数达到16个。2000年销售额达21亿美元。2001年总的销售额已达29亿美元。2002年接近40亿美元，平均年增长率为30%。参见图2和表3。预估2005年将有45个产品上市，达到产品上市的高峰期，到2008年将
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有近70个产品上市，预估市场销售将达140亿美元。随者临床治疗用单抗大量上市，未来临床治疗用单抗制造的需求也相当可观。
图2 抗体药物的销售趋势
销售额 （百万美元）
表3.上市的治疗用抗体2000年销售概况 百
万美元
产品名/公司 OthoClone/J＆J ReoPro/Centocor(J&J) 适应症 治疗肾脏移植引起的急性排斥 治疗急性冠状动脉症候群 上市年代 1986 1994 1997 1997 1998&1999 1997 1998 1998 2000 2000年销售额 <5 418 512 30 370 20 427 276 20 Rituxan/IDEC(Genentech) 治疗复发性非何杰金氏淋巴瘤 Simulect/Novartis Remicade/Centocor(J&J) Zenapax/Roche(PDL) Synagis/MedImmune Herceptin/Genentech 治疗肾脏移植引起的排斥 治疗克隆氏病及风湿性心脏病 治疗肾脏移植引起的排斥 预防呼吸道融合细胞病毒感染 治疗HER2阳性移转性乳癌 Mylotarg/A.H.P.(Celltech) 治疗急性骨髓性白血病
但是，单克隆抗体药物的陆续上市也引发了全球生产能力的不足。目前，全球哺乳动物
细胞培养能力估计在40～50万升之间，主要控制在Genentech，Boehringer Ingelheim和Lon
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za Biologics三家公司手中，生产能力已趋饱和。由于许多生物技术公司长期处于临床研究延迟的实验室研究阶段，面对突然间取得的成功估计不足，造成了生产能力的不足。Datamonitor指出，2002年有近160个单克隆抗体产品正在进行临床研究，吸引了制药行业和生物行业的广泛投资，截至2004年已有22个产品上市，超过35个产品进入了Ⅱ期临床研究阶段。2006年，当越来越多产品进入到临床研究后期及上市阶段时，治疗性蛋白的生产能力需要在现有基础上增加5倍，由于生产厂房的建设需要4～5年时间，5亿美元以上的资本投入，到2005年时的生产能力最多也只能增加3.5倍，达到130～140万升，尚无法满足。显而易见，对大多数生物技术公司和生物制药公司来说要自己拥有生产能力是非常困难的，这些公司缺少用于投资生产设施的资金。解决这个难题最有效的办法是与其他合同加工企业或制药公司建立长期的战略合作伙伴关系，这种方式对小型的生物技术公司很有效。通常，他们会在上市拓展阶段寻找合作伙伴，通过合作解决生产加工难题。
当然，在开发抗体药物产品方面美国凭借其先进的生物工程技术和雄厚的财力与人力资源早已“一骑绝尘”，领先于世界各国。据统计目前世界市场上销售的MAbs产品中大约有90%为美国公司开发上市，而其它国家仅占10%左右，至于第三世界国家所开发生产的MAbs产品在市场上可能不到1%份额。
单克隆抗体迄今为止主要用于诊断试剂以及治疗药。近几年来，国外在用单抗制作“生物导弹”的技术方面又有重大进展(主要是单抗与抗肿瘤剂的整合技术)。如据国外最新报道，美国已有数家公司在“生物导弹”单克隆抗体/放射性同位素整合技术方面取得了成功，这些公司包括美国ImmunoGen，西雅图市的Genetics和Immunomedics Co.等。可以断言，随着崭新的单克隆抗体“生物导弹”抗癌新制剂在今后几年内的不断上市，必将为众多癌症患者带来福音。另据最新报道，国外已开始利用转基因农作物(如番茄、土豆、香蕉、烟草)生产一系列的抗体产品。如抗麻疹抗体、乙型肝炎抗体、霍乱抗体和流感抗体等等。尤其值得一提的是，这类植物抗体不用提取，可随植物一起进入人体。它们可经受烹调时的高温不被破坏。今后吃一份土豆泥，喝一碗番茄汤即可起到(免疫)防病作用，这将不再是神话或幻想(据了解土豆抗体与番茄抗体正在临床试验阶段)。展望二十一世纪，植物来源的抗体将成为医药市场上一大类全新医药产品，其价格低廉，可为广大低收入病人所接受。
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4. 我国抗体药物的研究和产业化现状
早在20世纪八十年代初，我国科学家就利用杂交瘤技术成功开展了单克隆抗体的研制工作，截止目前已经获得了一大批针对各种抗原的鼠源性单克隆抗体。这些抗原主要有：(1)细胞表面抗原，如血型抗原、白细胞分化抗原、组织相容性抗原、膜受体等。(2)肿瘤相关抗原，如胃癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、乳腺癌等。(3)病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾杆菌脂多糖，沙门氏菌等细菌抗原；恶性疟原虫、血吸虫等寄生虫抗原；大肠杆菌内毒素、破伤风类毒素等微生物毒原抗原。(4)其它抗原，如细胞因子、酶、血浆原蛋白、免疫球蛋白、补体、激素等。针对上述抗原的鼠单抗大部分被用于实验研究，如抗原分类、鉴定和功能研究、抗原基因克隆、蛋白分离纯化等，有一部分抗体用于检验、疾病诊断、预后判断等，少部分鼠单抗也被用于人类疾病治疗研究。
1987年，“863”计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题，开展了针对肝癌、肺癌、胃癌、白血病的导向药物研究。经过十几年的努力，在实验室和动物模型上评价了以鼠抗体为载体的同位素—抗体、药物—抗体和毒素—抗体等导向药物的治疗作用，并逐步从实验室走向临床。如抗T细胞免疫毒素经SFDA批准后用于异基因骨髓移植时清除供体骨髓中成熟T细胞，以预防移植物抗宿主病(GVHD)；99mTc标记人小细胞肺癌单抗2F7的F(ab’)2片段放射免疫诊断试剂盒已经过国家SFDA批准进入临床研究。从20世纪八十年代中期开始，我国的科学家紧跟世界抗体工程研究的最新研究动向，开始了基因工程抗体的研制。首先，开展人-鼠嵌合抗体的研究，成功地获得了抗CD3人-鼠嵌合抗体。以后，又利用CDR区移植的方法获得抗CD3改形抗体（或称重构抗体）。随着基因操作技术的发展和普及，许多实验室成功地获得针对各种抗原，如VEGF、CEA、TNFa等的人-鼠嵌合抗体和各种单链抗体。九十年代后又开始了双特异性抗体和其它小分子抗体的研制，如SZ-51Hu-scuPA双特异性抗体，它兼有抗人活化血小板特性和纤溶酶原激活剂特性的双重功能，成为导向溶栓剂，与单独的uPA进行比较，溶栓效率提高4倍。其它的双功能抗体有抗Her2/neuFab-IL-2，抗Her2/neu-抗CD16等。完成了Diabody和Minibody等小分抗体的研究，如CD20/CD3 Diabody。
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随着基因工程抗体技术的发展，在我国有些实验室开始了噬菌体抗体库的构建。用抗体库技术直接制备人源抗体，例如利用被病原微生物感染的病人外周血细胞制备噬菌体抗体库，用特定抗原进行筛选，获得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒的人源抗体。抗体库技术也被用于抗体性能改良。例如：用链替换（Chain Shuffling）方法，以亲本抗体的一条链（轻链）与另一条链（重链）的文库组合，构建抗体库，筛选高亲和力的克隆，再固定重链，用同样方法选择具有高亲和力的轻链。一些特异性好，有应用前景的鼠抗体，利用抗原表位定向选择（epitope guided selection, EGS）方法，以鼠单抗可变区为模板，经噬菌体展示技术，通过抗原导向，筛选能够模拟鼠单抗可变区，结合相同抗原决定簇的人抗体，经这一方法获得人源抗体。国内也有实验室采用计算机辅助设计下，将鼠抗体表面氨基酸残基“人源化”，主要将鼠Fv段表面暴露的骨架区残基中与人Fv不同者改为人源性，使Fv的表面人源化，但仍保留其与抗原结合的特性。
目前，我国已批准的诊断性单抗有31个，已有7个治疗性单抗产品获准在我国上市应用。其中5个为国外进口产品。分别是：鼠源性抗人T淋巴细胞CD3单抗——莫罗莫那-CD3 (Muromonab-CD3)，是最早从国外引进的单抗，用于抑制排斥反应。罗氏（Roche）公司的利妥昔单抗注射液（Rituximab），用于治疗非何杰金淋巴瘤，和曲妥珠单抗Herceptin3 (Trastuzumab)，用于治疗乳腺癌。诺华制药的巴利昔单抗注射液，用于临床各种器官移植的抗排斥治疗，尤其在对肾移植后急性排斥反应的治疗。3个批准上市的治疗性抗体药物为我国自行开发的单抗。分别是：武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体），也是最早批准上市的国内自行研制的抗体，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应；东莞宏远逸士生物技术药业有限公司的抗人IL-8单克隆抗体乳膏，用于牛皮癣的治疗；上海美恩生物技术有限公司开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液（131I-chTNT），用于多种实体瘤，该药物为国家Ⅰ类新药，它的批准上市标志着我国抗体药物的研究已经进入全新发展阶段。现在有7个治疗性产品处在临床研究阶段，包括：济南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体，用于抗移植排斥；武汉生物制品所与第四军医大学合作研制的注射用抗肾病综合症出血热病毒单克隆抗体（I型），用于出血热的治疗；第四军医大学细胞工程研
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抗体药物现状与产业发展前景
