Efficacy of Sym004 in Patients With Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to Anti-EGFR Therapy and Molecularly Selected by Circulating Tumor DNA
Analyses A Phase 2 Randomized Clinical Trial
JAMA Oncology. 2012 Feb
文章概述
1. 多臂、多中心、2期随机化临床试验（Sym004-05 ），探索新型EGFR靶向治疗方式-Sym004（mixture of futuximab and modotuximab）在化疗耐药、且既往接受过抗EGFR单抗治疗出现耐药的转移性结直肠癌（MCRC）患者群体中的应用前景；
2. 由于难以获得转移性患者的组织样本，本研究中ctDNA将作为唯一的biomarker，用以分析mCRC的耐药机制，以及在治疗过程中的克隆演变；
3. ctDNA测序结果显示，EGFR单抗耐药可能是由多种类型基因组变异介导的，包括RAS、BRAF、EGFR ECD（胞外域）的点突变，以及MET、ERBB2的扩增，且不同耐药患者呈现基因组异质性；
4. Sym004能够有效靶向EGFR ECD突变型肿瘤细胞，但是由于共表达的其他耐药突变，在未经选择的患者群体中，Sym004未能有效改善OS，但在未存在RAS/BRAF/EGFR ECD突变的患者亚群中， Sym004能够延长生存期。
文章亮点
1. 针对经过化疗及EGFR单抗治疗失败后的mCRC患者群体，尚未有标准的治疗方案， Sym004的试验结果能够为后续研究提供更多的思路；
2. 结合肿瘤基因组分析，并使用ctDNA作为分析载体，降低了试验过程中的临床风险；
3. 从分子层面揭示了EGFR单抗耐药原因的多克隆异质性；
4. 探索了ctDNA在选择药物适应群体中的可行性，增加了ctDNA的临床应用价值。
1.研究背景
ctDNA在大型临床试验中的整合应用探索
