对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评
—— 暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略
谢沐风
（上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203）
摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。 关键词：FDA 仿制药研发模板 杂质控制策略 解读
自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂 和 原料药+缓控释口服固体制剂[3]。两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
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1. 缓控释制剂
该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。 1.1
杂质来源与特性
表1 杂质来源与特性
杂质 与原研制剂 的关系 来 源 与 特 性 水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物； A 共有 在临床上无安全性问题； 原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加 B C D 共有 共有 共有 工艺杂质 工艺杂质 工艺杂质 氧化生成的降解杂质； 原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加 工艺杂质 需 需 需 准确法 准确法 准确法 需 准确法 是否需知晓 结构式 测定法 E 共有 需 准确法 F 共有 因含量较小、 需 准确法 单杂 无需关注归属 未鉴定的笼统杂质 无需 笼统法 1.2
杂质测定结果汇总与解析
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表2 杂质测定结果汇总与解析
原研制剂 近效期 杂 质 样品测定【1】 仿制原料药 0天样品 测定结果制订质制订依据 量标准 测定结果 放行标准 加速试验12周 仿制制剂 稳定性试验样品 货架期样品 长期试验12月 质量标准 制订依据 结果 根据该杂质在制剂效期内增A 1.5% 0.20% 0.5% 加量和制剂限度反推后酌情制订 遵循ICH原料B 0.01% 0.10% 0.15% 药质控限 C D E
由于在稳定性考核中有增增加0.5%，所有样品测定结果≤1.3% 2.5% 加，故放宽至2.5%；虽含量和限度值均比原研制剂高、但该杂质无安全性问题，故完全可行 已在原料药中控制，故制剂 同原料药 无需制订 未变化 未变化 无需制订 质量标准中无需再控制 同原料药 无需制订 同原料药 无需制订 0.4% 1.0% 未变化 未变化 未变化、所有样品未变化 未变化 未变化、所有样无需制订 无需制订 1.0% 同上 同上 根据近效期原研制剂样品测3
增加1.2%，所有0.8% 1.5% 样品测定结果≤2.0% 0.07% ≤0.02% 1.0% 0.09% 0.11% 0.30% 0.15% 0.15% 1.0% 同上 同上 同制剂，并未提高限度 测定结果≤0.4% 品测定结果≤0.25%【2】 定结果制订 根据近效期原已在原料药中控制，故制剂 F 0.50% 0.30% 0.50% 研制剂样品测定结果 遵循ICH原料单杂 ≤0.05% ≤0.07% 0.10% 药鉴定限 根据自我样品总杂 3.7% 1.4% 2.0% 测定结果酌情制订 1.5% 2.5% 0.07% 0.2% 果≤0.09%【3】 结果≤0.08% 增加≤0.5%，所有样品测定结果≤2.0% 3.5% 由于杂质A在货架期内增加 约1.0%，故放宽至3.5%， 但依然未超出原研制剂含量 所有样品测定结所有样品测定0.2% 遵循ICH制剂鉴定限【4】 同原料药 无需制订 未变化 未变化 无需制订 质量标准中无需再控制 增加≤1.4%，所有样品测定结果≤2.8% 4
1.3 对上表的注解 1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。 4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
1.4 对杂质测定结果、控制策略的解读
1.4.1 原研制剂
杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未列出。
杂质B和D含量小于0.05%、无需积分；但为对应仿制品，还是予以了测定、并给出了0.01%和≤0.02%测得值。 1.4.2 仿制原料药
所有已知杂质均不具备基因毒性结构官能团、故均按一般杂质限度要求。
杂质B、C、D之所以被当作已知杂质、采用准确法逐一测定，盖因采用笼统法测定时结果大于0.07%，含量已接近、甚至有超过鉴定限0.10%的可能，故此时必须采用准确法测定；该处理十分科学，没有像国内目前所采取的通常作法：所有报告限以上杂质均采用准确法测定，费时费力、劳民伤财。同时，这三个杂质含量均远大于原研制剂，但均小于原料药质控限，完全可以，无必要做到比原研制剂少；该处理也十分恰当，没有像目前国内对杂质的过度要求——任何杂质含量都要做到比原研制剂少，这是一种极为错误的认知、将导致合成工作的劳民伤财和无功而返。
杂质F，由于仿制原料药中的含量已大于质控限，故仅采用保留时间定位法鉴别与原研制剂为同一杂质略显不足（其他共有杂质可以），此时应采用“二极管阵列检测器”或“质谱”
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对美国FDA推出的两个仿制药研发模板（原料药 制剂）的解读与点评(DOC)
