他克莫司个体化用药指南解读
陈 晨，张晏洁，贺小露，刘雪姣，刘亭亭，黄晓晖，陶瑛瑛，岳慧杰，陈晓燚，魏 萌，芮建中，周国华
【摘 要】[摘要] 他克莫司体内过程个体差异大，治疗窗窄，给药剂量难以掌握。为保证其临床实践中安全、有效及合理应用，已有许多国家和地区发布了他克莫司用药的相关指南；但这些指南仅针对特定疾病和人群，具有一定的局限性。文中对相关指南进行解读和分析，并结合他克莫司药物基因组学与治疗药物监测的最新研究进展，归纳整理适合中国人群的他克莫司个体化用药方法，进一步完善他克莫司在临床上的合理使用。 【期刊名称】医学研究生学报 【年(卷),期】2017(030)004 【总页数】6
【关键词】[关键词] 他克莫司；治疗药物监测；基因检测；用药指南 指南与共识
0 引 言
他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从土壤真菌的发酵液中分离得到的大环内酯类抗生素，属于钙调磷酸酶抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的浸润，从而达到预防和治疗排斥反应的目的。作为第2代免疫抑制剂的代表性药物，他克莫司主要用于肝或肾移植术后的移植物排斥反应，也有文献报道其用于肾病综合征、剥脱性唇炎、红斑狼疮等疾病[1]。目前在日本、美国、中国等国家和地区已得到广泛应用。
他克莫司作为肝、肾移植术后抗排斥反应的一线用药，在临床上得到了较好的
治疗效果。但由于其有效剂量下治疗窗窄，药代动力学、生物利用度、敏感度及耐受性的个体差异大，给予同样剂量的他克莫司会出现不同的血药浓度，从而导致肝肾功能损害、恶心、呕吐及高血糖等不良反应。国内外对他克莫司的合理用药发布了相关指南[2-6]。同时，针对与他克莫司体内代谢高度相关的肝药酶基因多态性，临床药物基因组学实施联盟、荷兰药物基因组学工作组也发布了他克莫司用药的相关指南[7-8]。但考虑到种族以及不同疾病间存在差异，本文对已有指南进行解读，并结合我国最新发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》，归纳整理了适用于中国人群的他克莫司个体化用药方法，以期为临床他克莫司的合理使用提供帮助。
1 个体遗传差异对他克莫司用药的影响
他克莫司体内血药浓度易受多种因素影响，如种族、遗传差异、性别、年龄和病理生理状态等。其中，遗传差异是导致个体差异的主要原因。他克莫司在体内主要通过肝进行代谢，其血药浓度与人体代谢酶的活性高度相关。肝药酶CYP3A4及CYP3A5是他克莫司在肝中进行脱甲基代谢的主要酶类，其中CYP3A5的基因多态性与遗传高度相关，存在显著的种族差异[9]，见表1。CYP3A5编码基因存在多个单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms, SNPs)。其中最常见的突变是第3内含子内22893位存在6986 A> G的突变(rs776746)，该位点的突变使得mRNA剪切位点发生改变，导致CYP3A5蛋白表达受阻，酶活性发生变化从而影响代谢速率。根据CYP3A5*3的表型不同，可将人群分为快代谢型(*1/*1)、中代谢型(*1/*3)及慢代谢型(*3/*3)。据文献报道，CYP3A5*3在中国汉族人群的突变率高达72.17%[10-11]。
目前已有多篇文献报道CYP3A5的基因多态性会影响他克莫司的血药浓度。Provenzani等[12]报道，CYP3A5*1/*1和*1/*3型的肾移植患者拟获得相似的血药浓度需要比CYP3A5*3/*3型患者服用更高剂量的他克莫司。我国学者也报道了在中国肺移植患者中，CYP3A5快代谢型和中代谢型患者同样较CYP3A5慢代谢型患者需要更高剂量的他克莫司[13]。
由于CYP3A5的基因多态性对他克莫司的血药浓度具有显著影响，世界各国均发布了基于药物基因组学的他克莫司用药指南。美国临床药物基因组学实施联盟的指南建议：CYP3A5慢代谢型患者推荐使用标准剂量的他克莫司，快代谢型和中代谢型患者推荐的起始剂量应增加至标准剂量的1.5～2.0倍，并通过治疗药物监测调整给药剂量[7]。2011年荷兰药物基因组学工作组也指出他克莫司的代谢和CYP3A5的基因多态性具有相关性，但并未给出具体的剂量调整建议[8]。
2015年我国发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》中也明确强调CYP3A5在他克莫司的代谢中具有重要作用，其活性降低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应增加，携带CYP3A5*3/*3基因型的移植患者应减少他克莫司的用药剂量，以避免发生药物不良反应。各国指南中基于CYP3A5基因型推荐的他克莫司起始剂量见表2。
除了CYP3A5的基因多态性能够影响他克莫司的代谢外，CYP3A4和多药耐药基因的多态性也与其代谢相关。虽然CYP3A4*1B、*18B、*1G的多态性与CYP3A4酶活性相关，但其对他克莫司血药浓度的影响尚无明确结论[15-18]。也有报道认为MDR1基因的3个SNPs(rs1128503、rs2032582、rs1045642)对他克莫司的血药浓度有一定影响[19]。但目前为止，各指南中仍未明确这些
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