2010 CLSI对肠杆菌科细菌药敏折点的修订
内部沟通文件
沟通主信息：
“更合理的折点，更加准确地提示头孢菌素的临床疗效”
1. 改变三代头孢的肠杆菌科细菌药敏折点
2. 取消常规ESBL确诊试验以及ESBL(+)必须报所有头孢菌素耐药的规定
一、背景
CLSI：Clinical and Laboratory Standards Institute, （美国）临床与实验室标准化研究所，是一个国际性、跨学科、非营利的、致力于发展操作标准的教育组织。其前身于1967年由来自15个机构的31名临床医生和实验室学家共同组成，目标是“让我们为病人做得更好”。时过境迁，CLSI的目标仍然是“让我们为病人做得更好”。
CLSI的主要致力于在临床和实验室检验的实践中不断提高，并在全世界进行推广新技术的运用。临床医生在治疗重症的患者过程中，高度依赖于临床微生物的检验报告。抗生素药敏结果的临床重要性要求这些药敏试验必须在最佳的状况下，并能够用最新的标准去检验。CLSI中的抗菌药物敏感性试验小组委员会（Subcommittee on Antimicrobial Susceptibility testing）每年组织该领域专家和医药公司的代表等对药敏相关文件M100进行一次修订。2010年1月，CLSI发布了《抗微生物药物敏感测试：第20版修订版》（Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility: Twentieth Informational Supplement, CLSI document M100-S20）。
国内的现状: 临床微生物室的首要任务是准确快速地检测病原微生物，同时报告正确的药敏试验，加强与临床医师的沟通与合作，提高临床疗效。近年来，由于各种抗菌药物的大量应用，尤其是广谱及超广谱抗菌药物的应用，造成了耐药性突变菌株的大量出现（如临床大量应用碳青霉烯类抗生素导致耐碳青霉烯类的产KPC酶的铜绿假单胞菌不断增加），临床上表现为经验用药失败率增高，盲目大剂量治疗也易造成药物中毒。因此，临床微生物实验室的一项重要任务就是对病原菌进行药物敏感试验，测定细菌对药物的敏感程度，这对临床医师合理选用抗菌药物，及时有效地控制感染，预防耐药菌株的出现，具有重要的临床意义。CLSI此次修改折点的方案，将更好得建立临床微生物检验和临床的一个桥梁，采用新的方案将帮助微生物检验更好得提示头孢类抗生素治疗感染的临床疗效即预后。
中国国家规定，我国的临床微生物实验室均以CLSI作为唯一药敏指导标准进行试验操作和报告。
二、为什么要修订肠杆菌科细菌耐药检测中头孢菌素的药敏折点？
1.过去的折点制定于20年前，且在ESBL的产生和发现之前
2.对于?-内酰胺酶的耐药机制越来越多的认识，而原有的折点不能反映所有的耐药机制 3.对于建立折点有了新的工具——对于药代动力学/药效学(PK/PD)更多的理解 4.原有的判定标准和临床疗效不一定一致
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三、折点修订的情况和采用后的报告原则
新折点与旧折点的比较：对于肠杆菌科菌，头孢菌素和氨曲南的折点修订如下（作为比较，也列出旧的折点）：
表1. M100-S20 MIC折点修订 (μg/ml):
抗菌药物 头孢唑啉 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢曲松 头孢他啶 氨曲南
表2. M100-S20纸片扩散法折点修订 (mm): 抗菌药物 头孢唑啉 头孢噻肟 头孢唑肟 头孢曲松 头孢他啶 氨曲南 旧 (M100-S19) 敏感 ≥18 ≥23 ≥20 ≥21 ≥18 ≥22 中介 15-17 15-22 15-19 14-20 15-17 16-21 耐药 ≤14 ≤14 ≤14 ≤13 ≤14 ≤15 新 (M100-S20) 敏感 NA ≥16 ≥25 ≥23 ≥21 ≥21 中介 NA 23-25 22-24 20-22 18-20 18-20 耐药 NA ≤22 ≤21 ≤19 ≤17 ≤17 旧 (M100-S19) 敏感 ≤8 ≤8 ≤8 ≤8 ≤8 ≤8 中介 16 16-32 16-32 16-32 16 16 耐药 ≥32 ≥64 ≥64 ≥64 ≥32 ≥32 新 (M100-S20) 敏感 ≤1 ≤1 ≤1 ≤1 ≤4 ≤4 中介 2 2 2 2 8 8 耐药 ≥4 ≥4 ≥4 ≥4 ≥16 ≥16 NA = 未确定，与头孢唑啉修订后MIC折点相关的抑菌圈直径折点尚未确立。初步的研究并没有确立明确的抑菌圈直径折点，并且头孢唑啉的纸片扩散法试验可能需要使用一种改变含药剂量的新型纸片。
对于三代头孢的药敏折点进行修订之后，突显出四代头孢和三代头孢在肠杆菌科细菌敏感性的差异，也避免了误导临床处方，减少治疗失败的机会。
另外，以下药物对肠杆菌科菌的折点也被重新评估但没有被修改（这些药物的纸片扩散法折点也没有被修改）：
表3. M100-S20 MIC折点 (μg/ml) 抗菌药物 头孢呋辛(肠外) 头孢吡肟 头孢替坦 头孢西丁 M100-S19 敏感 ≤8 ≤8 ≤16 ≤8 中介 16 16 32 16 耐药 ≥32 ≥32 ≥64 ≥32 敏感 ≤8 ≤8 ≤16 ≤8 M100-S20 中介 16 16 32 16 耐药 ≥32 ≥32 ≥64 ≥32
头孢吡肟折点没有修改是基于临床试验数据和PK/PD评估。临床试验证实了对于产ESBL但头孢吡肟敏感(MIC ≤8 μg/ml)的菌株感染的病人，头孢吡肟是有疗效的。PK/PD评价结果表明，头孢吡肟日剂量超过3克（即每8小时1克或每12小时2克）可以使头孢吡
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肟的药物浓度达到评估折点时所使用的达标标准。
使用新折点的报告原则：当使用经修订的折点则没有必要进行ESBL初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗，并取消过去ESBL(+)报所有头孢菌素和氨曲南耐药的规则。决定是否为感染控制或流行病学目的进行ESBLs确证试验应与传染病医生，药剂师以及感染控制委员会的医务人员进行讨论决定。
四、关键信息——CLSI新标准对于实验室和临床的意义
“更合理的折点，更加准确地提示头孢菌素的临床疗效”
M100-S20修订后的折点能更好地反映抗菌药物在以目前推荐方案治疗由菌株引起的感染时的真实疗效，而不仅仅是体外的敏感率。当前，产多种酶的菌株已非常普遍。菌株的MIC与临床预后的相关性强于菌株携带的耐药机制。CLSI认为，通过PK\\PD以及临床数据评估出的新的折点将为病人治疗提供更合理的信息并降低临床实验室工作的不确定度和工作量。
1. 改变三代头孢的肠杆菌科细菌药敏折点:
最新的药敏标准合理地调低了三代头孢对肠杆菌科细菌的药敏折点（MIC值），使检验结果能够更接近实际现状, 避免因三代头孢药敏检验的误差导致临床治疗失败的风险。
2. 取消常规ESBL确诊试验以及ESBL(+)必须报所有头孢菌素耐药的规定:
当使用经修订的折点则没有必要进行ESBLs初筛和确证试验来报告结果以指导病人治疗。因为研究表明，MIC是产酶菌株感染治疗预后的最佳指标，现在的折点比过去更加全面得考虑到多个产酶的机制, 耐药机制和抗菌素PK/PD的影响。过去ESBL阳性报所有头孢菌素和氨曲南耐药的规定导致临床医生的抗生素选择范围减少，并大大增加了医疗支出, 抗生素的选择性耐药和实验室工作量，新的标准将减少这样的后果。
五、此次CLSI对肠杆菌科细菌药敏折点的修订对马斯平有什么益处？
1. 突显出四代头孢和三代头孢在肠杆菌科细菌敏感性上的差别
2. ESBL(+)不直接报马斯平耐药，马斯平在产ESBL的肠杆菌科细菌的敏感率上会有提高
3. 改变ESBL(+)情况下医生应该使用碳青霉烯类或酶抑制剂的观念
六、Q&A
(一) 实验室专业问题解答(资料由北京协和医院临床微生物科专家提供)
Q1：在这次的头孢菌素和氨曲南的折点修订过程中是不是对所有的头孢菌素类药物的折点
都重新进行了再评估？
A:不是的，在美国不使用或不能获得的头孢菌素没有进行再评估，这些药物包括：头孢孟多, 头孢尼西, 头孢哌酮和拉氧头孢。因此，当测试这些药物对大肠杆菌、克雷伯菌属和奇异变形杆菌的抗菌活性时，需要进行ESBLs筛选和确证试验。对于ESBLs
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