β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的研究进展
【摘要】阿尔茨海默病是老年人常见的神经系统变性疾病,是痴呆中最常见的一种类型。发病机制尚不明确，微管相关蛋白tau异常学说认为tau蛋白具有合成和稳定神经元细胞的作用，老年痴呆病人该蛋白总量显著增加，且增以异常过度磷酸化形式为主。AB毒性学说认为该病是一种淀粉样变性病，它由膜淀粉样前体蛋白的异常水解和错误的折叠所致。基因突变学说认为21号染色体上APP基因和14号染色体上的早老素1基因突变导致该病。目前认为β淀粉样蛋白的异常沉积是阿尔茨海默病主要发病机制之一,这里就目前β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的研究进展作一综述。
【关键词】β淀粉样蛋白;阿尔茨海默病；tau蛋白
Progress of amyloid βprotein way in Alzheimer's disease
Gen Yu; Zhou Yan
【Abstract objective】Alzheimer's disease which is a neurological degenerative disease
is common to the old and the one of the most common types of stupid. The pathogenesis of this disease is still not clear , the theory of tiny tubes related proteins tau abnormal think that tau protein have the function of synthesis and stable nerve cells,Alzheimer's patients this protein is significantly increased And with the abnormal excessive phosphorylation form. The theory of AB toxicity think is a kind of amyloidosis disease , It caused by precursor protein hydrolysis in the amyloid and abnormal folding . The theory of gene mutations think that APP genes on 21 chromosome and early old element 1 on14 chromosome mutations lead to this disease. Now amyloid βprotein is thought one of the main pathogenesis, here I summarize the research progress of β amyloid protein and Alzheimer's disease in this review.
【Keywords】β amyloid protein ;Alzheimer's disease；Tau protein.
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)亦称老年性痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能障碍以及人格改变等症状。由于老年痴呆与增龄有密切关系，随着人类寿命的普遍延长，老年痴呆的发病率也大大增加。 因此，对于AD发病机理和前景的研究近些年来
已经成为热点。AD的主要病理特征有，在大脑皮层和海马出现β淀粉样蛋白 ( amyloid βprotein ,Aβ)聚集形成的老年斑( senilep laques, SP)，Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)以及脑皮层和海马区神经细胞减少[4]。随着研究的逐渐深入，越来越多的证据表明 Aβ在AD的发生、发展中起到主导的作用。Aβ的神经毒性涉及到复杂的分子机制主要包括破坏细胞的Ca2+稳态，促进自由基的形成，降低K+通道的功能，增强致炎细胞因子引起的炎症反应等。因此，把现阶段对Aβ的研究成果进行综述。
1 β淀粉样蛋白的生成和代 1.1 Aβ的产生
Aβ是由其前体蛋白水解产生的，Aβ片段即位于其跨膜区域-分泌酶。在β位点将 APP 裂解为β- N 端片段( sAPP )和β- C 端片段( - CTF) ，然后γ-分泌酶在γ- CTF 的近 N 端跨膜区域水解释放出Aβ肽段，此过程被称为 APP 的淀粉样降解途径( amyloidogenic pathway) 而 APP 的非淀粉样降解途径( non- amyloidogenic pathway) 是由α-和γ-分泌酶所介导，水解生成 sAPPα，p3 和α- CTF， 由于α-分泌酶的作用位点在Aβ区域， 从而阻止了Aβ的产生。 1.2 Aβ的代
在正常的生理状态下，Aβ在血液和脑脊液中都能被检测出，清除Aβ的方式主要是通过运输机制和酶的降解。Aβ的运输，可溶性的Aβ通过脑间质液( ISF) -脑脊液( CSF) -血液的循环流通，被缓慢地移除出脑， 另一种由受体介导的Aβ 跨血脑屏障( BBB)运输来完成，为主要途径。 1.3 Aβ的降解
Aβ可被多种肽酶降解，最主要的是两种锌依赖性金属切蛋白酶,NEP和IDE。NEP( neutral endopeptidase，NEP中性肽链切酶)是Aβ降解的限速酶[1]，转染NEP基因能显著减少AD小鼠脑淀粉样斑块的沉积[4]， 而NEP基因缺失或是活性受到抑制时会导致Aβ沉积增多，在AD脑,其分布围与Aβ沉积区域呈反向关系，在海马和大脑皮质区分布最少。IDE( insulin degrading enzyme，胰岛素降解酶)[3]，胰岛素为IDE降解Aβ的一种有效抑制剂，使高胰岛素血症和 型糖尿病患者可能会成为AD 的易感人群。在AD脑，NEP 和 IDE 的表达水平和反应活性
都会受到抑制，使得Aβ降解减少。 2 Aβ致 AD的作用机制
阿尔茨海默病的发病机制目前主要有3种假说:β淀粉样蛋白级联假说、 Tau蛋白假说和血管源性假说。其中,β淀粉样蛋白级联假说占主导地位。在AD患者的脑有老年斑沉积 ,而 Aβ是构成老年斑的主要成分。Aβ沉积可导致AD的发病 ,降低Aβ在大脑的蓄积量可延缓或者减轻AD的症状。,Aβ是各种原因诱发 AD的共同通路 ,是AD形成和发展的关键因素。 2. 1 Aβ与细胞凋亡
细胞凋亡是能量依赖的细胞死亡程序活化而致的细胞自杀 ,是由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程. 正常情况下 ,细胞凋亡是一种生理性调节机制 ,参与调节机体的胚胎发育、 细胞分化及体正常细胞更新. 但在病理因素干扰下细胞凋亡则会异常 ,而导致多种疾病发生. 皮质和海马区的神经元减少是 AD的主要病理特征 ,而经研究发现神经细胞凋亡是 AD神经元丢失的主要原因. 2.1.1 Aβ引起线粒体损伤
AD的发病与脑能量代障碍有着密切的关系.作为能量代的主要场所 ,线粒体对神经元的功能有着重要的意义。线粒体是具有核外遗传物质的细胞器，线粒体DNA (mt DNA)编码着细胞色素氧化酶 (COX)的3个最大的亚基 (COX I , COX II , COX III ) 。由于mt DNA缺乏组蛋白的保护，且位置靠近易产生自由基的线粒体膜附近，所以极易受到自由基的攻击发生突变，进而影响COX的活性。作为电子传递链复合体 I V的 COX的主要作用是将电子转移给氧分子形成水并产生 ATP，其活性被认为是同神经元的功能活动呈正相关的。AD患者的血小板和脑中COX发生了特异性的下降。Aβ本身可以产生活性氧 ( reactive oxygen species, ROS)，也可以通过多种途径诱导 ROS的产生，使神经细胞胞浆中自由基浓度升高，从而使脂质过氧化，形成脂质过氧化物，如醛基、 酮基等。APP和 Aβ氧化胆固醇可以产生 7β- 羟基胆甾醇，7β- 羟基胆甾醇可以在nmol浓度即产生神经毒性，并且进一步产生氧化应激。当线粒体和质网的膜结构氧化损伤后，将使大量Ca2 +进入胞质。同时，Aβ还可以刺激神经细胞使大量 Ca2 +流，细胞将发生Ca2 +超载 ,使线粒体发生肿胀。这样，由Aβ产生的ROS和Ca2 +超载对线粒体所产生的损伤可以导致线粒体的功能障碍，造成 mt DNA的缺失
β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的研究进展
