CDE解答仿制药研发15?共性问题
问题?：某公司现开发?种单剂量?服溶液，原研制剂的处?加?了防腐剂，考虑到防腐剂的加?对?体还是存在?定的危害性的，且此?服液中并未含有蛋?或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品?艺过程的控制。
溶液在灌装前进?0.22um的滤膜除菌过滤。对灌装后的溶液进?105℃30分钟的蒸汽1、2、
灭菌。多批样品的检测结果，以及6个?的稳定性研究结果中微?物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防腐剂是否可?？
答：从?前?服溶液?产环境的控制要求、?服溶液剂型特点和处?特点考虑，?服溶液在?产和贮藏过程中，发?微?物污染及繁殖的可能性较?。
上述问题中，虽对产品的处?组成与是否易造成微?物污染进?了分析，但尚?充分的?献资料和试验资料的?持，同时也未对原研制剂的处?、以及原研制剂中使?防腐剂的情况进?深?的研究。对于上述问题中所提及的?产过程中所采取的降低微?物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微?物限度检查同?菌检查?样，由于微?物分布的不均匀性、微?物检验误差较?等原因，即便是样品的微?物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微?物符合要求。
综上，对于?服溶液??，处?中不使?防腐剂，其微?物污染超标的?险将远?于处?中使?防腐剂。
如处?中使?防腐剂，应对防腐剂的种类、?量、质控标准等进?全?的筛选研究。1
问题?：某公司现开发?种?服固体制剂，经对原研制剂的处?进?研究分析，确定其处?中使?了?种抗氧剂，但在国内?法购买到有合法来源有药?批准?号的该抗氧剂，请问可以使??品级标准吗？
答：原则上，除了应采?已获准注册的药?辅料外，在研发中更应关注通过全?的供应商审计?作、不同供应商产品的?较研究?作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处??艺研究和质量控制研究?作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所?辅料应提供药?辅料批准证明?件、来源证明、质量标准及检验报告。对于处?中?量较少的着?剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确?药?产品上市，也可以采??品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。此外，对于外?制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。1
问题三：关于临床期间修改溶出度、释放度测定?法需做哪些研究?作？
答：药物研究是?个连贯，不断推进的系统?程，在临床试验期间仍应进?相应的药学研究?作，对产品质量以及对某检测项?的要求应随国内外同品种以及同检测项?的提??提?。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求变化，并回顾在临床前已经完成的药学?作。如果同品种在国内外的质量要求有了提?，应进?相应研究并提?产品质量要求。
对于已经获得临床批件的仿制药（包括3类新药），如果在进?临床试验前未与原研产品在多种溶出介质中进?溶出度?较，则应采?临床试验样品，进?上述溶出度?较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中的溶出度试验?法。?般??，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度?法，建议采?与之?致的溶出度测定?法，并通过测定?物等效性研究样品的溶出度予以确定。
当然，在体内数据可接受的前提下，也可建?与原研产品不同的溶出度测定?法。在此前提之上，可根据药物溶解度、?物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，适当调整临床前确定的溶出度测定?法，包括??杯法以及含量测定?法等。
应注意，调整后的溶出度?法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品质量的评价要求，也不可影响产品的质量。1
问题四：如果?速释原研药在15分钟的溶出率达85%以上，仿制制剂的15分钟溶出率是否也?定要在85%以上，然后才能以相似因??较相似性。
答：在?较溶出度曲线相似性时，可采?多种?法，包括应?相似因?的模型?依赖性法、模型?依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采?相似因?（f2）是简单的模型?依赖性?法，采?该法?较相似因?时，有?定的前提条件，如：溶出度测定时间点应为三?四个或更多；试验条件应严格相同；两个曲线的溶出时间点应相同（如15、30、45、60分钟）；应采?均值进?计算，在较早时间点（如15分钟）的变异系数百分率应不?于20%，其它时间点的变异系数百分率应不?于10%，只能有?个时间点的溶出达到85%以上，保证药物溶出90%以上或达溶出平台等。
当原研制剂以及仿制制剂在多种溶出介质中15MIN内的平均溶出度均达到85%以上时，可认为原研制剂和仿制制剂溶出?为基本?致，?需再以多个取样点测定溶出度曲线并进?相似因?（f2）?较。
不同国家对溶出曲线相似性的判定标准略有差异，如FDA发布的《?服固体制剂溶出度试
验技术指导原则》以及?本厚?劳动省颁布的《仿制药?物等效性试验指导原则》与《固体制剂处?变更后?物等效性试验指导原则》，有兴趣的申请?可查阅相关技术指导原则。1
问题五：某仿制药规格为1mg，?原研制剂规格为2mg。?较溶出曲线的相似性时，可否把2mg原研产品作为参?制剂？同理，可以拿不同剂型的原研作为参?吗？
答：仿制产品的特点之?是其质量应与原研制剂相当。如果相同规格原研制剂可以获得时，建议采?相同规格原研制剂进?质量?较。在?法获得相同规格原研制剂时，可采?其他规格进??较。1
问题六：对于上市产品变更直接接触药品包材的稳定性研究，根据指导原则，其中?项：需要提供新包装的3-6个?加速和?期稳定性试验。请问：?期稳定性研究需要做多?时间？也是3-6个?，还是需要做到产品的效期？
答：?前对变更直接接触药品包材的稳定性研究要求：如果变更前后样品进?了?少6个?加速试验和6个??期留样试验的?较研究，且变更前后样品的稳定性变化趋势基本?差异，则可沿?变更前的有效期，但最?确定为24个?。如果仅对变更后样品进?了稳定性研究，则?般根据?期留样试验情况确定有效期，如?期留样试验未满12个?时，但6个?加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个?。
对于注射制剂由玻璃包装变更为塑料包装的情况，?般仍建议根据?期留样试验情况确定有效期，如?期留样试验未满12个?时，但6个?加速试验结果显示样品稳定性较好的，可将有效期定为12个?。1
问题七：质量研究?对照品需提供哪些技术资料？
答：对照品（标准品）是执?药品质量标准的实物对照，是量值传递的重要载体，是?来检查药品质量的?种特殊的专?量具、测量药品质量的基准、确定药品真伪优劣的物质对照，也是作为校正测试仪器与?法的物质标准。对国家药品标准??，它是国家颁发的?种药品计量、定性的标准物质。药品标准物质必须具备材料均匀、性能稳定、量值准确等条件，才能发挥其统?量值的作?。
在药物研发当中，对照品（标准品）涉及量值溯源、产品定性、杂质控制等重要环节，其制备和标定情况与药品的质量研究、稳定性研究乃?药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的制备与标定是药品技术审评的?项重要内容。?般来讲，药品研发中标准物质的使??般可参照如下原则：
所?对照品（标准品）中检院已有发放提供（可参阅中国药典2010年版?部附录ⅩⅤG），1、
且使??法相同时，应使?中检院提供的现?批号对照品（标准品），并提供其标签和使?说明书，说明其批号，不应使?其他来源的标准物质；使??法与说明书使??法不同时，如定性对照品?作定量?、效价测定?标准品?作理化测定法定量、UV法或容量法对照品
?作?谱法定量等，应采?适当并经验证的?法重新标定，并提供标定?法和数据；若?谱法含量测定?对照品?作UV法或容量法，定量?对照品?作定性等，则可直接应?，不必重新标定。
（标准品）供应时，可使?如下标准物质进?标准制2.中国?品药品检定研究院尚?对照品
订和其他前期基础性研究?作：
（1）国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的?作对照品（标准品），但应提供其包装标签的彩?照?及使?说明的复印件，说明批号、有效期、使??法等信息，能保证其量值溯源性；
（2）申请???标定或委托省所完成对照品（标准品）的标定，申报时提供标准物质的研究资料及相关信息，?般包括如下内容：
①主成分对照品--制备?艺、结构及含量??的研究资料以及通?名、化学名、结构式、分?式、分?量、各种杂质含量（?分、残留溶剂、?机盐等）、主成分含量测定数据（不同分析技术）、?途、贮藏条件等信息。
②杂质对照品--制备?艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及含量（不同分析技术）??的研究资料以及化学名称、结构式、分?式、分?量、?途、贮藏条件等信息。
③混合对照品（定位）--各组分制备?艺、结构（UV，IR，NMR，MS，X射线衍射的解析或提供对照图谱）及纯度??的研究资料以及化学名称、结构式、分?式、分?量、含量（如必要）、定性具体?法与限度要求。
同时，申请?应及时与中检院接洽对照品（标准品）的标定事宜，以便产品上市后可以及时获得法定标准物质。
3、质量标准中?到的对照品如中检院在?前情况下尚不能正常提供，建议申请?在申报资料中明确产品上市后，标准物质的可获得性及相应措施。
4、质量标准中涉及到的各已知杂质，应在质量标准中明确其通?名称（或化学名称）、化学结构式、分?式、分?量等相关信息，以准确指称、控制各特定已知杂质。
5、?般情况下，为确保标准物质的准确使?和控制，尚需提供对照品（标准品）的质量标准，并规定专属性控制项?，如?对映异构体杂质的?旋度等。1
问题?：关于仿制药杂质分析?法的?点注意事项？
答：1、在仿制药杂质谱的对?研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测?法与申报?法有?明显差异，是否进?了?法?较研究。如果申报?法与ICH成员国药典?法之间存在较?差异，
应进?包括检测能?和样品测定结果的?法对?研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度?，能够充分检出相关杂质的检测?法。
需要注意的是：在杂质?致性的研究求证中，分析?段不能等同于?常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或?极管阵列检测）相结合或使?分析标识物（如杂质对照品），以便从?谱?为、UV特征、分?量及分?碎?特征等信息共同把握其物质?致性。
2、如采?HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进?充分的?法耐?性的验证，并在质量标准中规定?谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测?法具有?够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定?谱填料的类型是不够的。3、关于杂质分析的定量?式，通常有以下?种：
（1）杂质对照品法，即外标法。?于对已知杂质的控制，如采?该法，则应注意对该对照品进?定性和定量研究，需对含量进?准确标定，并提供相关研究信息。
（2）加校正因?的主成分?身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因?可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建??法时将测得的校正因?载?质量标准，供以后常规检验使?，?需?期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。
（3）不加校正因?的主成分?身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因?相同，适?于具有与主成分相同或类似发?团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分?结构的情况下，此法不致发?太?误差。
需要关注的是稳定性考察中采??身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分?分?都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产?更?误差。
（4）峰?积归?法，简便快捷，但因各杂质响应因?不?定相同、杂质量与主成分量不?定在同?线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产?较?的误差。
为确保杂质测定结果的准确可靠，?般情况下，校正因?在0.9～1.1时可不予校正，直接采?不加校正因?的?身对照法定量；超出该范围，如采?主成分?身对照法的定量?式，须?校正因?进?校正，即“加校正因?的主成分?身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因?在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过?，校正
因?的作?会受到显著影响，此时应改变检测波?等检测条件，使校正因?位于上述范围内，或使?结构或UV吸收与该杂质接近的另?标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采?对照品外标法定量的另?特定杂质），重新确?校正因?；如校正因?仍?法调节?适当范围，需考虑采?杂质对照品外标法等适当的杂质?式定量。
校正因?的应?同吸收系数的使?类似，需要具备?定的前提条件，?如相同的检测波?、分析?法、?谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较?时，峰形及峰?积会有较?差别，对校正因?的校准作?也会产?明显影响，因此?谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的?谱峰规定相对保留时间的限定。
对于特定杂质的控制，校正因?的研究和测定?常必要。评估杂质定量是否需要采?校正因?校正，校正因?能否起到有效的校准作?，?先要测定出校正因?，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对?研究资料。这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因?的主成分?身对照法、不加校正因?的主成分?身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对?数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的?持与依据。1
问题九：在仿制药研发中如何选择质量对?研究?对照药？
答：仿制药研发的?标是设计并?产出可以替代已上市产品的相同药品，已上市原研产品的安全性和有效性已经得到了系统的研究和验证，如果研制产品和已上市原研产品具有相同的物质基础和质量特征，建?的质量保障体系可以保障这种相同的情况下，则?者会具有相同的临床疗效和安全性。
因此，通过与上市原研产品（对照药）的对?性研究，证明其物质基础的?致性和质量特征的等同性，来“桥接”上市药品的安全有效性。对照药是仿制研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质?致、质量等同时，对照药选择?关重要，尤其在我国，?前尚?权威“橘?书”?录可供参考，即使同?品种，市售品的质量?平也有较?差别，如误选较差产品为参?，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚?叠加放?，影响到仿制?平的提?。对照药选?可参照如下建议：
1、?选原研产品，如果原研企业产品已经进?我国，应采?原研进?品。
2、如果?法获得原研产品或者原研进?产品，可以采?ICH成员国相同的上市产品，即美国、欧盟或?本等国上市的仿制产品。如果上述产地仿制产品已经进?我国，可采?其进?品。
3、在?法获得1和2所述产品的情况下，如果国内企业采?上述产地的?菌原料药直接分装?产?菌粉针，也可采?该产品作为杂质谱等质量研究的对照药，但需提供相关证明性?
件以说明该制剂确为上述进?原料药直接分装制得，并说明原料药的?产?、批号等产品信息。
对于其他制剂，因可能采?的辅料、溶剂等情况?较复杂，或使?可能产热的某些?艺如：流化床制粒、?燥、压?，包?等。即使采?进?原料制得的制剂，其杂质谱等也可能与原研产品有差异，此类制剂不宜作为质量对?的对照药。
4、如果该仿制药品仍在上述ICH成员国上市使?，申请?未采?该国上市品作为杂质研究对照样品，?采?其他产地的样品（包括国内产品）作为质量对?的对照药，?般不予认可。确实?法购买到上述国外上市产品（尤其原料药）时，如BP、USPS、EP等ICH成员国药典已有收载，且对杂质等质控项?控制较为严格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合现?杂质研究技术指导原则的要求，则可严格按照该药典标准进?杂质等的分析研究（包括检测?法的有效性、杂质对照品的使?、特定杂质?特定杂质总杂质的控制等）与控制，并符合药典要求，不出现异常杂质。同时，进?的杂质谱等对?研究，表明其质量不低于国内已上市产品时，也可认为杂质得到了有效控制。可以不再硬性要求与原研产品的质量对?研究。如原料药与制剂同时仿制研发，原研原料药?法获得时，如辅料??扰，杂质谱的全?对?研究可采?制剂进?，即研制的制剂与原研制剂产品进?杂质谱等质量特征的对?研究，来间接证明原料药杂质谱的?致性。
5、如果该仿制药品未在上述ICH成员国上市，即企业?法获得符合上述要求的国外样品、进?样品时，如呋布?林钠、头孢硫脒等，则建议按照杂质研究技术指导原则以及创新药杂质研究的相关思路和技术要求进?研究和限度确定，并采?多家国内上市制剂作为对?，进?深?的杂质研究和控制，新报产品的质量不应低于国内已上市产品的质量。
6、对于按改剂型申报注册的药品，仿制?标是改剂型后的产品，但为了避免误差传递与叠加因素对研发产品的影响，质量对?研究（尤其杂质谱的对?研究）的对照药应选择原研发企业的原剂型产品，?不是其它企业已上市的改剂型产品，如为?服固体制剂，进?溶出?为的对?研究时应考虑剂型差异，必要时尚需与研发基础较好的同剂型产品进?多种介质中溶出曲线的对?研究。1
问题?：有?原料药采?进?原料中间体，在国内完成最后?步的合成。据了解，?前FDA要求合成原料药的反应步数?少应为三步；欧盟要求?少有?步化学反应是在申报企业?产。我们这样做是否可?？
答：这个问题实质上是如何选择起始原料。起始原料的选择不仅仅是根据反应步骤的?短来选择，由于起始原料的质量对原料药的制备?艺有较?的影响，特别是起始原料结构较复杂，或合成路线较短时更会产?重要影响，???起始原料引?的杂质可能会参与后续反应形成?系列副反应杂质或直接残留在终产品中，进?影响终产品的质量；另???，外购起始原料的?艺与过程控制的不完善或变更都可能会影响到起始原料的质量。所以，对起始原料的质量进?控制是原料药质量控制体系的重要组成部分，药物的质量需要从源头考虑的充分体现。
起始原料的选择除应符合相关指导原则的要求外，还应符合以下原则：1、应是原料药的重要结构组成?段。
2、原料药?产?应对起始原料的杂质（包括残留溶剂与重?属等毒性杂质）全??准确的了解，在此基础上采?适当的分析?法进?控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。
3、起始原料应有稳定的、能满?原料药?规模?产的商业化来源。
4、起始原料供应商应有完善的?产与质量控制体系，并与原料药?产?有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统?的要求?产符合要求的起始原料，如其?艺或过程控制有变化，应及时告知原料药?产?，以便及时进?必要的变更研究与申报。作为原料药?选择起始原料需要做的相关?作：
1、除了要按照上述原则选择起始原料外，原料药?产?还应根据相关法规与指导原则的要求对起始原料供应商进?严格的供应商审计，以保证起始原料供应商确实有能?按照约定的?艺在良好的?产与质量控制体系下?产出符合要求的起始原料。
2、根据起始原料的?艺，对其?艺杂质（包括残留溶剂与重?属等毒性杂质）进?全?的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进?详细的研究。通过对药物的制备?艺深?分析，明确起始原料杂质?平对原料药制备?艺的影响情况，进?分析对终产品质量造成的影响，通过相关的验证?作，有?的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项?、?法和限度，并需要对相关的?法进??法学验证。1
问题??：某个药物，国外研究结果表明存在多晶型及晶型专利，如何对本品晶型进?相关研究。
答：对于仿制多晶型药物时，?先要保证与被仿药物的物质基础?致，晶型也应该和原研产品?致；如果该晶型存在知识产权问题，在进?开发时要对多晶型进?相关的研究，明确晶型的不?致会影响药物的哪些特性（?物学还是物理学特性），在此基础上选择合理的晶型。1
问题??：进?缓释制剂申请国外产地变更，是否需要做?体?物等效性试验？如果需要进??体?物等效性试验，是否可参照FDA相关指导原则的要求，仅进?单剂量给药试验？
答：缓释制剂变更产地，由于可能对药品产?较显著的影响，需要在与变更前样品全?药学对?研究的基础上，进??体?物等效性试验，以验证变更前后产品的?物等效性。若仅涉及产地的变更，制剂处??艺未发?变更，则可参照FDA相关指导原则，仅进?单剂量给药的?体?物等效性试验。1
问题?三：对于复?普通?改剂型为复?缓释?时，是否需要与复?普通?进?溶出曲线对?研究？若已有单?缓释?上市，是否需要与单?缓释?分别进?溶出曲线对?研究？
答：作为改剂型品种研制复?缓释?，与其他改剂型品种的研发思路?样，?先应结合具体品种的特点，考虑改剂型的?题合理性问题，在?题有充分依据的前提下开展研发?作。研发?作中应与复?普通?进?溶出曲线对?研究，以考察和评价缓释?与普通?体外溶出?为的差异。若已有单?缓释?上市，还应与单?缓释?分别进?溶出曲线的对?研究，以考察和评价研制的复?缓释?与上市单?缓释?体外溶出的异同。1
问题?四：某药物原研进?制剂为普通?，国内已有按改剂型注册的?腔崩解?获得批准，若仿制?腔崩解?，药学对?研究是与原研?普通?对?还是与已上市的?腔崩解?进?对?？BE试验参?制剂应选择原研?普通?还是已上市?腔崩解?？
答：仿制?腔崩解?，?先需要结合药物的临床应?特点，按照新法规关于改剂型品种的要求考虑?腔崩解?的剂型是否合理，在剂型合理的前提下开展研发?作。研发?作中药学研究可与原研?普通?及上市?腔崩解?分别进?对?，与原研?普通?重点进?杂质对?研究，与国产?腔崩解?重点进?溶出度对?研究。
BE试验的参?制剂建议选择原研?普通?，因为国产?腔崩解?虽然体外溶出可能与原研?普通?不同，但其按改剂型上市时进?的BE试验结果应与原研?普通??物等效。仿制?腔崩解?进?BE试验，仍应选择原研?普通?作为参?制剂，以避免误差传递及叠加因素对试验结果的影响。另外，仿制其他按改剂型上市的制剂如分散?等，亦可参照该思路进?相关研究?作。1
问题?五：进??仿制普通?剂的开发，该?剂原研?在国内批准进?的有10mg和20mg两种规格（?种规格原辅料是等?例增加的），但现在原研?只有20mg规格产品在国内本地化?产并销售，10mg规格已不再进?。请问是否可以仿制10mg规格产品？由于原研?
仿制10mg规格的产品能否?原研?20mg规格产品作为药学研10mg规格已不在国内上市，
究对照药及BE试验参?制剂？
答：关于是否可以仿制10mg规格产品，?先应当从临床应??度评价确认规格合理性，若
则可以仿制。在规格合理的前提下，仿制10mg可以采?原研?在国10mg规格为合理规格，
内上市的20mg规格产品作为药学研究的对照药及BE试验的参?制剂。
CDE解答仿制药研发的15个共性问题 - 图文
