HMGB1在心血管疾病中作用的研究进展＊
胡辰晨，刘嫣方，苏兆亮△ 综述，许化溪 审校
【摘 要】@@ 迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)为高迁移率族蛋白(HMG)家族成员之一,因在聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)中能够高迁移能力而得名.广泛表达于多种组织细胞,能够调节基因转录、稳固胞核结构以及释放具有炎症介质功能的核蛋白,是一种重要的与损伤相关的分子识别模式(damage associated molecular patterns,DAMPs). 【期刊名称】国际检验医学杂志 【年(卷),期】2011(032)021 【总页数】5
【关键词】高迁移率族蛋白质类； 动脉粥样硬化； 再灌注损伤； 心肌炎 高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）为高迁移率族蛋白（HMG）家族成员之一，因在聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS－PAGE）中能够高迁移能力而得名。广泛表达于多种组织细胞，能够调节基因转录、稳固胞核结构以及释放具有炎症介质功能的核蛋白，是一种重要的与损伤相关的分子识别模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）。近年来，HMGB1作为新近发现的免疫反应相关因子和重要的DAMPs，正引起国内外学者的广泛关注。
1 高迁移率族蛋白基本特征
根据相对分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为 HMGA、HMGB、HMGN 3个家族。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，3者在氨基酸序列上有80%的一致性。
HMGB1是含量最丰富的HMG蛋白，在典型的哺乳动物细胞内约有106个分子，平均10～15个核小体即可含有1个HMGB1分子。HMGB1广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，HMGB1除在肝、脑组织中主要存在于胞浆外，在大多数组织中存在于胞核；而HMGB2／3分布较局限，HMGB2仅分布在睾丸和淋巴组织中，HMGB3仅在胚胎中被发现，两者可能与胚胎发育有关。HMGB1早期也称HMG1，在进化过程中其氨基酸序列高度保守，啮齿类动物与人的氨基酸序列同源性高达98%以上，小鼠与大鼠氨基酸序列同源性更是高达100%。人类HMGB1基因位于13q12染色体上，包括5个外显子和4个内含子，编码含215个氨基酸的蛋白，由3个区域组成：两个正电荷区域（A、B）和一个负电荷羧基末端（酸性末端），见图1。A盒（aa1～79）和B盒（aa89～163），是DNA的非特异性结合区。其中B盒前20个氨基酸是其发挥细胞因子活性的关键位点，可以诱导巨噬细胞分泌更多的致炎细胞因子如肿瘤坏死因子－α（TNF－α），或树突状细胞分泌白细胞介素－6（IL－6）。而重组A盒蛋白则能拮抗全长分子和重组B盒蛋白的致炎症作用。羧基末端（aa186～215）富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，可与其他蛋白相互作用来调节HMGB1与DNA的亲和力［1－2］。HMGB1由215氨基酸组成，相对分子质量为25×103，富含赖氨酸。HMGB1由A、B两个DNA绑定区域和一个羧基尾端组成。A、B两个DNA绑定区域是螺旋结构，各含有两个核迁移信号区域、两个核定位信号。HMGB1高度保守在不同的物种间有98%的同源性，仅在羧基尾端有3个天门冬氨酸被谷氨酸替代。HMGB1细胞因子活性区域主要定居在B盒，而该细胞因子活性可以被A盒抑制，B盒106位的半胱氨酸是HMGB1发挥细胞因子活性必不可少的区域，见
图1。
2 HMGB1的释放
胞内HMGB1可通过活化的巨噬细胞、树突状细胞主动分泌或坏死、凋亡的细胞被动释放进入胞外。研究显示，当单核／巨噬细胞受到LPS、TNF－α、IL－10等刺激后，细胞激活并乙酰化核中的HMGB1，导致HMGB1再分布到胞浆中，并集中到分泌性溶酶体中，当炎性细胞再次受到刺激，HMGB1则由分泌溶酶体主动分泌到细胞外，这种非经典分泌途径是因HMGB1缺乏引导肽结构所决定［3］。值得注意的是，尽管凋亡细胞由于HMGB1紧密结合于染色质而不能释放出来，但巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用可促使吞噬细胞主动分泌HMGB1；HMGB1的被动释放是指HMGB1从坏死或损伤细胞内“漏逸”到周围环境中，由于 HMGB1与DNA的结合是松散的，一旦细胞损伤坏死，HMGB1即容易以可溶性形式扩散到细胞外环境中。因此，目前有观点认为HMGB1是细胞坏死的一种危险信号。在这两条分泌途径中，HMGB1的分子结构是存在区别的，即由炎性细胞主动分泌的HMGB1是高度乙酰化，而坏死细胞被动释放的HMGB1则没有，目前尚不清楚这一区别反映在功能上的差异性。此外，HMGB1亦可通过磷酸化和甲基化而被分泌［4－5］。HMGB1释放机制：在病原微生物感染时，单核细胞／巨噬细胞、树突状细胞主动分泌HMGB1。在分泌前HMGB1首先从胞核穿梭到胞浆，开始富集，这个过程大概需要8h才能完成。由于HMGB1松散连接到核DNA，所以细胞一旦坏死会快速的被动释出；然而在细胞凋亡时HMGB1与染色体绑定导致HMGB1残留在凋亡小体中，一旦被巨噬细胞吞噬会刺激巨噬细胞分泌HMGB1。因此，感染、细胞凋亡、坏死，都能导致HMGB1水平升高。然而，大量HMGB1的释
HMGB1在心血管疾病中作用的研究进展
