2021年肠道微生态与结直肠癌：基础和临床转化研究进展（全文） 摘要
结直肠癌是全球最常见恶性肿瘤之一，在西方国家尤其常见。结直肠癌患者存在肠道微生态紊乱的现象。在病理机制方面，结直肠癌相关富集菌如具核梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum)和厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)等被证实具有促进结直肠癌发生、发展的作用。现概述结直肠癌患者的肠道微生态特点、肠道细菌改变及其致病机制，其他肠道微生物与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌诊断、防治方面的应用。
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率在所有恶性肿瘤中位列第3位[]。结直肠癌主要好发于西方人群，发达国家的结直肠癌发病率约为发展中国家的3倍[]。近年来，随着国民经济的发展和生活方式的改变，我国结直肠癌发病率呈上升趋势，给医疗卫生系统和社会经济带来沉重负担。
人体肠道微生态是一个大型、复杂的微生物群落，其构成主要有细菌、病毒、真菌、古菌和原虫，其中细菌占绝大多数。肠道微生态的结构受饮食、药物、疾病等多种因素影响[]。近年来，肠道微生态与结直肠癌等消化系统疾病的关系得到深入、系统的研究。肠道微生态的改变全程参与了结直肠黏膜缓慢发展成腺瘤、最终演变成结直肠癌的整个过程[]。现概述结直肠癌的肠道微生态特点和相关的肠道细菌改
变，结直肠癌高度富集细菌的相关致病机制，肠道其他微生物如病毒、真菌、古菌与结直肠癌的关系，以及肠道微生态在结直肠癌早期诊断和治疗中的潜在应用价值。
结直肠癌的肠道微生态特点
肠道微生态与结直肠癌发生、发展的相互作用和相关性一直是研究的热点。1997年，Dove等[]发现，无菌Apcmin/＋小鼠中段小肠肿瘤数量较普通环境下Apcmin/＋小鼠明显减少，最早明确了肠道微生态与肠道肿瘤发生、发展的关联。这一发现也构建了肠道菌群可以促进结直肠癌发生、发展的假说。随着二代测序技术的发展，微生物组学研究已提升到一个新的高度。宏基因组和16S rRNA测序研究揭示了结直肠癌患者正常黏膜、癌前病变发展为癌的多阶段疾病进展过程中肠道微生态的显著改变[]。
笔者团队对中国74例结直肠癌患者和54例健康对照者的粪便标本进行宏基因组测序发现，结直肠癌患者肠道微生物的多样性和丰度均较健康对照者显著降低[]。进一步meta分析显示，中国香港地区、奥地利、美国、德国和法国的526个粪便样本中，结直肠癌患者与健康对照者的粪便总体细菌组成比较差异有统计学意义(P<0.05)[]。这一系列证据表明，结直肠癌患者存在肠道微生态紊乱。
结直肠癌相关的肠道细菌改变
2012年，Kostic等[]首先发现具核梭形杆菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)在结直肠癌组织中较正常组织显著富集，并利用荧光
原位杂交技术在大肠肿瘤组织中直接进行了验证。后续的研究发现，除Fn外，结直肠癌患者粪便和肠黏膜组织中其他细菌和病原体也显著增多。笔者团队对中国人群的队列研究发现，结直肠癌患者粪便中的微小微单胞菌(Parvimonas micra)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)、莫氏细小杆菌(Solobacterium moorei)和Fn数目显著增多[]。进一步针对不同国家人群的meta分
析显示，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、Fn、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)、微小微单胞菌、中间普氏菌(Prevotella intermedia)、芬氏别样杆菌(Alistipes finegoldii)和食氨基酸热厌氧弧菌(Thermanaerovibrio acidaminovorans)在结直肠癌患者的粪便中显著富集，同时伴有丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)、嗜热链球菌
(Streptococcus thermophilus)、栗褐色包囊杆菌(Carnobacterium maltaromaticum)和母鸡乳杆菌(Lactobacillus gallinarum)的减少
[]。除粪便菌群改变外，结直肠癌患者肠黏膜组织的微生态结构也发生
了改变。Nakatsu等[]对配对的结直肠正常组织、结直肠腺瘤和结直肠癌组织进行16S rRNA基因测序发现，结直肠癌组织中的脆弱拟杆菌属、孪生球菌属(Gemella)、微单胞菌属(Parvimonas)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)和颗粒链球菌属(Granulicatella)均显著
2021年肠道微生态与结直肠癌：基础和临床转化研究进展(全文)
