文献 1
苯佐卡因的合成
一、目的要求
1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。 2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。 二、实验原理
苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：
苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。 合成路线如下： 三、实验仪器与试剂
1、仪器：250 mL三颈瓶、100 mL圆底瓶、液漏斗、布氏漏斗、烧杯、水浴、球型冷凝器、
乳钵、
2、试剂：重铬酸钠、蒸馏水、对硝基甲苯、浓硫酸、5% 硫酸、5% 氢氧化钠溶液、活性
碳、15% 硫酸、对硝基苯甲酸、无水乙醇、5%碳酸钠溶液、冰醋酸、铁粉、对硝基苯甲酸乙酯、95% 乙醇、碳酸钠饱和溶液、50% 乙醇、
四、实验方法
（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）
在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。冷却后，将反应液倾入80 mL冷水中，抽滤。残渣用45 mL水分三次洗涤。将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。 （二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）
在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，
研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。 （三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）
A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃ 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。 （四）精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。 （五）结构确证
1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 注释：
1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。
3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。这种分离产物的方法称为稀释法。
4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。
文献2
苯佐卡因的制备方法
数理医药学杂志 2000年第5期第13卷 医用化学
作者：卢忠 单位：卢忠（广东省肇庆市医药总公司 肇庆526020）
关键词：苯佐卡因；局部麻醉药；制备方法
摘 要： 介绍了局部麻醉药苯佐卡因的制备方法。
中图分类号： TQ 460.6 文献标识码： A文章编号：1004-4337(2000)05-0445-02
苯佐卡因(Benzocainum)是一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用，主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。1984年美国药物索引收载苯佐卡因制剂即达104种之多，苯佐卡因的市场前景是广阔的。为此，本文就苯佐卡因的制备方法作一介绍。
1 以对甲基苯胺为原料的制备方法
甲基苯胺先用乙酸进行酰胺化，然后将苯环上的甲基氧化成酸，加盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后加入乙醇酯化得产品。其制备路线如下：
本制备方法所用的条件较温和，但反应步骤较多，收率低，在工业生产中，生产环节多而不易于控制。
2 以硝基苯甲酸为原料，先还原后酯化的制备方法
本方法是H.Svlkowshi于1895年提出的，反应时将对硝基苯甲酸在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原成对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酯化，得到苯佐卡因产品。制备方法如下：
在第一步反应中，在氨水的条件下，硫酸亚铁在碱性环境下容易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的氨基苯甲酸，由于其羰基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离，此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故其第二步的酯化反应的效率也不高，产物的收率较低。
3 以对硝基苯甲酸为原料，先酯化后还原的制备方法
将对硝基苯甲酸乙酯用硫化钠、电解或通过催化氢化，采用金属锡与盐酸乙醇溶液等方法进行还原，均可得到苯佐卡因。
通常工业上用铁与汞在少量酸的存在下还原，但由于目前汞的来源较困难，一般都采用以铁粉还原的工艺进行制备，其合成路线为：
该法分酯化、还原和精制三步进行，总收率为45%，现详细介绍如下 ① 酯化
按配料比为硝基苯甲酸∶乙醇∶硫酸=1∶1.8∶0.15。在不断搅拌、冷却下，将硫酸慢慢加入乙醇中，升温，加入对硝基苯甲酸，加热回流5.5小时至反应液澄清透明为止。蒸馏回收1/2量的乙醇，然后加冰和水，冷却至3～5℃，析出结晶。过滤、滤渣加入5倍的蒸馏水搅拌均匀，用碳酸钠中和至pH7.5～8.0，搅拌4小时复测pH应为7.5～8.0，过滤得到对硝基苯甲酸乙酯，收率为75%。 ② 还原
按配料比为对硝基苯甲酸乙酯∶铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。将氯化铵升温至95℃，加入铁粉，保持95℃～98℃活化30分钟，慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯，反应1小时。反应完毕，冷却至50℃，用碳酸钠调节至pH7.0～8.0，加入3/4量氯仿搅拌均匀，压滤，滤饼用1/4量氯仿洗涤。洗液、滤液合并，静置分层，氯仿层用5%盐酸萃取4次，合并于水层中，水层加入固体碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，得率为80%。 ③ 精制
按酯料比粗品∶乙醇∶活性碳=1∶2∶0.1。将粗品、乙醇加热至40℃，使其完全溶解，于60℃时加入活性炭脱色2小时，压滤，滤液冷却，加入3倍量的蒸馏水，冷却至室温，析出结晶，过滤、水洗，干燥得苯佐卡因，收率为75%。
1984年，前苏联的Shitov G.G.对p-硝基苯甲酸乙酯的还原又提出了改进，其方法大致如下：50g的p-硝基苯甲酸乙酯可用4.0g的铁粉，在200ml的汞溶液中还原(汞溶液中含5g的NH4Cl和0.97g的FeCl3)，反应温度为110～120℃，回流1小时，冷却、静置，过滤，
［1］
：
滤液用碳酸钠中和至pH7.0～7.5，析出结晶，过滤、水洗，得到苯佐卡因粗品，再用乙醇精制，得到36.8g产品，收率为87%。 4 以对硝基苯甲酰氯为原料的制备方法
由于上述方法中的酯化时需要大大过量的乙醇，回收乙醇困难，而还原后的分离和精制操作时间长且繁杂。在生产条件下，回收有机成分，就需大大增加设备、劳力和能量的消耗。为此采用对硝基苯甲酰氯与乙醇实现酯化反应就排除了回收的困难。具体操作为：① 将对硝基苯甲酸30g(0.18mol)二甲基甲酰胺2滴和氯化亚砜30ml(0.42mol)混合，回流反应1.5小时，蒸出剩余的氯化亚砜，得到对硝基苯甲酰氯，于75℃时分两次加入无水乙醇12ml。除去氯化氢，蒸出过量乙醇，即可得到对硝基苯甲酸乙酯。② 将铁粉30g、氯化铵3.5g加到90℃的水200ml中，然后慢慢加入对硝基苯甲酰氯，将混合物煮沸1小时，冷却至70℃加入碳酸钠2g，再冷却至30℃，将水层倒出。用80℃甲苯120ml从残渣中萃取，将萃取液甲苯过滤，滤液加入稀盐酸，并自甲苯层中萃取苯佐卡因，冷却至0℃，加入40%氢氧化钠溶液至pH7，析出沉淀，过滤、水洗、干燥，得粗品。再用50%异丙醇120ml与活性碳1g和Na2S2O40.2g重结晶，得24.6g无色结晶产品，收率为83%。 5 以对硝基苯甲酸为原料一步制备的方法
对硝基苯甲酸在盐酸的条件下，以金属锡作催化剂与乙醇反应，即可得到苯佐卡因产品。此法工艺简单，反应周期短，催人剂金属的价格适宜，来源容易，所得产品纯度高，收率也高。制备反应式为：
一步制备方法的详细工艺为：在园底烧瓶中加入200ml的无水乙醇，通入干燥的氯化氢气体67g，然后加入25g(0.15mol)的对硝基苯甲酸，加热回流1.5小时。最后将58g的粒状金属锡在45分钟内分五次投入反应液中，再继续回流30分钟。静置，倾出反应液，分离金属锡，蒸馏反应液，收集溶剂。残液以NaHCO3溶液中和，用乙醚萃取6次，每次150ml，合并提取液，再以水洗涤，加入CaCl2干燥醚层，蒸去乙醚即得苯佐卡因，称重为23.01g，收率为93%。
近年来有关苯佐卡因的制备方法的报道不是很多，除前述的第一种方法较早期试验过之外，后述四种方法仍值得人们进一步探讨。 参 考 文 献
1，中国医药工业公司.药品生产工艺汇编.1986，387.
收稿日期：2000-02-19
苯佐卡因 制备 实验报告
