中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V 2016)》解
析
秦新裕 许剑民 任黎 冯青阳 【期刊名称】临床外科杂志 【年(卷),期】2017(025)001 【总页数】6
【关键词】[关键词] 结直肠癌； 肝转移； 综合治疗； 基因检测； 手术； 转化治疗 ·专家笔谈·
在我国，结直肠癌已经是最为常见的消化道恶性肿瘤之一，在结直肠癌整个病程中，约50%患者会发生肝转移[1]，这也是结直肠癌患者的主要死亡原因。随着医学科技进步和诊疗理念不断更新，新型诊疗手段也日益丰富。为了规范我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组以及中国抗癌协会大肠癌专业委员会于2008年发起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》草案，2010年修订后发布了《指南》正式版；2013年、2016年分别再次进行了修订。2016年最新版《指南》总结了国内外先进经验和最新进展，主要强调了如下内容[2]。
一、重视结直肠癌肝转移相关基因检测
随着分子生物学的发展，结直肠癌肝转移的分子机制越发清晰，根据分子分型开展针对性治疗的效果也越来越好，这也符合当下精准医学的要求。因此，关键基因的检测与评估已成为结直肠癌肝转移诊疗的重要课题。
新版《指南》的重要修改之一就是将既往的“KRAS检测”更新为“RAS检
测”。抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)靶向治疗是当前结直肠癌肝转移的主要治疗手段之一，主要包括西妥昔单抗和帕尼单抗(尚未在国内上市)。RAS基因野生型是接受抗EGFR治疗的必要条件[3-6]。作为EGFR信号通路的下游，RAS基因家族主要包括KRAS、NRAS和HRAS，结直肠癌突变以KRAS和NRAS为主[7]，其多个外显子的不同密码子均可发生突变。RAS基因总体突变率约50.0%，以KRAS基因第2外显子突变最为常见，占全体患者40%；另有10%患者存在KRAS第3、第4外显子或NRAS第2、3、4外显子突变。
早期抗EGFR治疗针对全体患者，不区分RAS基因型，以大型临床试验CRYSTAL研究为例(表1)[4]，化疗联合西妥昔单抗较单纯化疗的获益并不理想：中位无疾病生存时间(disease-free survival，DFS)获益仅0.9个月，中位总生存时间(overall survival，OS)未有显著获益；后续分析筛选出KRAS第2外显子野生型患者，西妥昔单抗获益有所提升：中位DFS获益增加至1.5个月，中位OS获益增加至3.5个月；进一步分析筛选出全RAS野生型患者，西妥昔单抗获益也进一步提升：中位DFS获益增加至3.0个月，中位OS获益增加至8.2个月。而对于RAS突变型患者，加用西妥昔单抗不能产生获益。OPUS，PEAK，PRIME等其他多项大型临床试验也得到了相似的结果。RAS基因不断筛选的过程也是缩小治疗适应证范围，提高疗效的过程，这恰好符合精准医学的要求，通过个体化的基因评估，选择最适合的人群，付出最少的代价，获得最大的收益。
同时，RAF基因作为EGFR-RAS信号通路的下游同样起重要作用。约5%～9%的结直肠癌患者存在BRAF突变，且主要为V600E，与KRAS第2外显子突变
相互排斥[8]。对于结直肠癌及其肝转移患者，BRAF突变提示预后明显较差[8]，但对抗EGFR治疗效果的预测作用尚存在争议：Meta分析显示，对于BRAF突变患者，化疗联合抗EGFR治疗较单纯化疗并无统计学差异[9]；考虑到BRAF突变频率较低，研究样本量有限，且大多为回顾性研究，异质性显著，BRAF突变目前不应作为筛选抗EGFR治疗适应人群的标志物。
此外，新版《指南》增加了错配修复基因(mismatch repair，MMR)相关检测。MMR缺陷与微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high，MSI-H)是预后较好的标志，且提示Ⅱ期结直肠癌不能从氟尿嘧啶类单药辅助化疗中获益[10]。NCCN结肠癌诊疗指南自2016年起已推荐T3N0M0，无复发高危因素，MSI-H的结肠癌患者不必接受辅助化疗。在结直肠癌肝转移中，MMR缺陷对化疗效果并无明显预测作用[11]。近年来，免疫检查点(PD-1，PD-L1)抑制剂在肿瘤免疫治疗领域取得了巨大突破。对于转移性结直肠癌的研究显示，MMR缺陷是筛选PD-1抑制剂Pembrolizumab适应人群的重要标志物[12]，对于MMR缺陷患者，治疗反应率达40.0%，20周无进展生存率达78%；而对于MMR稳定患者，治疗反应率为0，20周无进展生存率仅11.0%，两者差异有统计学意义。针对MMR缺陷患者的免疫检查点治疗为转移性结直肠癌治疗开辟了新的方向。
二、注重多学科团队在结直肠癌肝转移诊疗中的作用
继承了既往《指南》的传统，新版《指南》同样注重多学科团队(multidisciplinary team，MDT)在结直肠癌肝转移诊疗中的应用。MDT是指多个相关学科的医师组成固定团队，针对特定疾病，以确定的诊疗指南或共识意见作为基础，开展定期和定时的临床讨论，为患者制定规范的个体化诊疗方
中国《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(V 2016)》解析
