新型抗抑郁药物和第二代抗精神病药物联合使用时药效学影响及安
全性研究
目前临床常见联合使用新型抗抑郁药物和第二代抗精神病药物（second-generation antipsychotics，SGA）。本文对这两类药物联合使用时药物药效动力学的相互影响的相关研究做简要的综述。
标签：新型抗抑郁药物；SGA；联合用药；药效动力学；药物不良反应
新型抗抑郁药和SGA联合用药的药效动力学研究目前尚浅。临床上，对于难治性抑郁和强迫症，联合用药可能取得更好的效果，但目前这方面的研究数据仍不充分。新型抗抑郁药和SGA联合使用时，临床医生需要注意安全性问题。
1 新型抗抑郁药物和SGA药效动力学影响的机制
新型抗抑郁药在抑郁症、强迫症、焦虑症、慢性躯体疼痛等多种疾病中有明确的疗效。大多数参考书指出新型抗抑郁药可能通过抑制再摄取转运体而发挥作用，如5羟色胺再摄取抑制剂、5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂等。但这些药物起效的具体机制均未能明确，且不同药物对转运体的抑制程度及时间不一致。
SGA对精神分裂症、其他重症精神病和精神病性障碍的治疗中有一点疗效。大部分SGA是多巴胺D2受体拮抗剂，包括氨磺必利、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮，而阿立哌唑是D2受体部分激动剂。
它们之间的药效动力学影响可能发生在作用位点，也可能通过没有血浆浓度变化的修饰作用引起。这些药效学的影响，有些等同于单个药物作用的总和，有些大于单药作用的总和，有些相互拮抗而抵消药效[1]。
2 新型抗抑郁药物和SGA药效学具体影响
一份关于抑郁症辅助治疗的荟萃分析表明，阿立哌唑、奥氮平、喹硫平和利培酮在临床抑郁症的治疗中起到轻中度辅助作用，但药物不良反应增加比较明显[2]。随机临床试验表明，SGA与抗抑郁药物有协同作用，可以增加重度抑郁症的治疗效果。在精神病性抑郁的相关研究中，研究表明联合使用新型抗抑郁药物和SGA优于单一用药。联合使用氟西汀和奥氮平治疗双相抑郁，可以增加疗效，荟萃分析同样指出药物副反应也频繁发生[3]。分析显示，在强迫症的治疗中，抗抑郁药物基础上加用喹硫平或利培酮可增加疗效。根据临床指南，对SSRIs反应较差的强迫症，可以考虑选择加用SGA。荟萃分析也证实，新型抗抑郁药物可用于改善精神分裂症的阴性症状。
精神科医师熟知，抗抑郁剂可能会使双向抑郁转为躁狂。有研究指出，安非他酮、5羟色胺再摄取抑制剂较三环类和SNRI风险要低。荟萃分析提示，心境稳定剂不能阻止抗抑郁药物诱导的转相，但SGA具有这个功能。抗抑郁药是否会减弱SGA的心境稳定作用，需要更多的研究以明确。
3 新型抗抑郁药物和SGA联合使用时的药物副反应
临床上安非他酮可能引起体重减轻，而抗精神病药物可引起体重增加，是否可以使用安非他酮对抗SGA的该副作用，尚无相关数据。流行病学调查表明，5羟色胺再摄取抑制剂有增加异常出血的风险，尤其在存在其他危险因素时，这可能与5羟色胺消耗血小板有关。氯氮平可引起静脉血栓，可能与增强血小板聚集有关，具体机制不明。从药理学上讲，联合使用氯氮平和5羟色胺再摄取抑制剂，可以抵消5羟色胺引起的出血风险和氯氮平引起的血栓风险，尚无相关研究。
个案报道显示，齐拉西酮可作为单一因素引起5羟色胺综合征，也可作为辅助因素促成了5羟色胺综合征。突然停用氯氮平和奥氮平，也可能引起5-羟色胺综合征。联合使用新型抗抑郁药物，可能会增加SGA引起的副作用，如体重增加、镇静、高血压、癫痫阈值下降、易怒、恶心和抗胆碱能作用等药物不良反应。如米氮平会增加SGA镇静的副作用。5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和SGA联合使用，可能增加心动过速和高血压的风险。大多数SGA增加癫痫的风险，安非他酮可能会使这种风险进一步加大。安非他酮还可能会使患者精神症状加重。一份精神分裂症使用安非他酮的综述中，Englisch等人指出安非他酮引起精神症状的风险是微乎其微的。
阿立哌唑、鲁拉西酮和齐拉西酮可能增加新型抗抑郁药物导致恶心的风险。米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀具有抗毒蕈碱作用，氯氮平、奥氮平及高剂量喹硫平也有该作用，它们同时使用时，风险可能加大。研究显示，5羟色胺再摄取抑制剂也可能有静坐不能的风险。Kumar和Sachdev在综述中表明，阿立哌唑会增加新型抗抑郁所致静坐不能的风险。新型抗抑郁药物和SGA合用，可能增加性功能障碍的风险。
新型抗抑郁药物可能引起一些心脏猝死性综合征。几个精神科药物被警告具有引起QT间期延长从导致尖端扭转性室速的风险。SGA中，伊潘立酮和齐拉西酮的风险较大。美国食品药品监督局提出高剂量的西酞普兰也可能引起QT间期延长。三环类抗抑郁药物和第一代抗精神病药物，尤其是吩噻嗪类抗精神病药物，有明确的引起尖端扭转型室速的风险。案例报道，西酞普兰、氟西汀和舍曲林都有引起尖端扭转型室速的风险。药物流行病学指出，齐拉西酮和氨磺必利有类似氟哌啶醇的扭转型室速的风险，也有报道利培酮引起尖端扭转型室速的案例报道。目前尚无联合使用新型抗抑郁药物和SGA引起尖端扭转型室速的个案报道。但研究显示，帕罗西汀会引起伊潘立酮的血药浓度增加和QT间期的延长。利培酮和帕罗西汀合用、奥氮平和氟伏沙明合用会引起QT间期小于10ms的轻度延长。
4 药效动力学影响的临床意义
目前关于新型抗抑郁药物和SGA药效动力学相互影响的研究有限，但与临床实践息息相关。临床上添加SGA作为重症抑郁和强迫症的辅助治疗，已广泛被临床医生掌握。服用氯氮平的患者，因为其治疗窗相对较窄，如果需要联合使用新型抗抑郁药物，需要考虑药物的血浆浓度，及可能会增加抗毒蕈碱的作用，引起心动过速和高血压。尖端扭转型室速很罕见，但后果严重，但是临床医生在联合使用5羟色胺再摄取抑制剂和SGA时应完善心电图以明确QT间期是否正常。还应明确患者有无猝死家族史、个人晕厥史、心律失常及心脏病史、电解质紊乱以及使用其他可能引起QTc间期延长的药物。
参考文献：
[1]江开达.精神药理学[M].弟2版.北京：人民卫生出版社，2011：180-181.
[2]Spielmans GI，Berman MI，Linardatos E，et al.Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder：a meta-analysis of depression，quality of life，and safety outcomes.[J].PLoS Med，2013，10（3）：e1001403.
[3]Silva MT，Zimmermann IR，Galvao TF，et al.Olanzapine plus fluoxetine for bipolar disorder：A systematic review.[J].J Affect Disord，2013，146：310-18.
編辑/成森
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