非编码RNA与妊娠期糖尿病关系的研究进展
摘要
目前，随着肥胖和II型糖尿病发病率的不断升高，妊娠期糖尿病（GDM）的发病率持续上升。GDM是常见影响围产期妇女妊娠结局的疾病之一，可导致自然流产、巨大儿、早产儿和死胎等不良结局发生率增加。在调控GDM的发生和发展中，非编码RNA起着重要的作用，而且与GDM并发症的发生也有一定关系。非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA，包括长链非编码RNA（LncRNA）、微小RNA（miRNA）和环状RNA（circRNA）等，随着研究的深入，发现非编码RNA含有丰富的信息。本文通过对3种非编码RNA与GDM的相关研究进展进行综述，详细介绍了3种非编码RNA与GDM的关系，以期为进一步对GDM的深入研究提供理论基础。
【关键词】 妊娠期糖尿病；长链非编码RNA；微小RNA；环状RNA
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）为妊娠期间首次发生或发现的不同程度的葡萄糖耐受不良［1］，近年来GDM的发病率呈逐年增长趋势。GDM常引起孕妇和新生儿产生严重不良后果，包括增加自然流产、巨大儿、早产儿死胎等风险［2］。GDM是一种多因素的疾病，其致病机理尚未完全明确，GDM与II型糖尿
病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）有着一些共同的特点，都是胰岛素相对分泌不足或外周胰岛素抵抗导致的，还有研究报道GDM孕妇患代谢性疾病和T2DM的风险增加［3］。目前，还未形成广泛统一的治疗GDM的策略，尤其在饮食和运动策略上，并且随着胰岛素抵抗人群的普遍增加，使得胰岛素治疗陷入困境，因此应努力寻找更安全可靠、更被人们接受的治疗方法。
随着RNA测序技术的发展，数千种功能未知的非编码转录本被发现。非编码RNA（non-coding RNA， ncRNA），包括长链非编码RNA （long non-coding RNA， LncRNA）、微小RNA （microRNA， miRNA）、由闭合连续环组成的环状RNA （circular RNA， circRNA）等，这些RNA可以通过核受体来调控身体的健康状况和疾病的发生［4］。Mori等［5］和Zhan等［6］先后开发出新的算法来预测潜在的ncRNA与疾病的关联，以期能更有效地理解疾病，促进诊断、治疗和预防。ncRNA参与基因调控网络并影响许多靶分子的生物学特性，在生命进程和疾病发生发展中扮演着关键调节者的作用，尤其在肿瘤、糖尿病和生殖生育方面［7-9］。本文主要对与GDM相关的ncRNA进行综述，详细介绍LncRNA、miRNA和circRNA在GDM发生发展中的作用，为GDM病理生理学研究提供新的见解，并为其预防和治疗提供理论基础。
一.GDM的流行病学研究
GDM是最常见的妊娠并发症之一，目前，包括发展中国家在内的许多国家，GDM的患病率在10年内增加了30%以上［10-11］。在世界范围内，由于不同的筛查方法、诊断标准和潜在的人口特征，各国GDM的患病率存在明显区域差异。总的来说，中东和北非的患病率最高，平均患病率为12.9%，其次是亚洲、南非和北美平均患病率分别是11.5%、9.1%和7.0% ［12-13］，而欧洲患病率最低约为5.8%［14］。GDM的患病率还与种族有关，相比于白种人，亚裔女性有更大的可能性患GDM［15］。例如美国GDM的总体患病率为6.0%［16］，而在中国，GDM的患病率约为14.8%［17］。我国疆域辽阔，各地区生活方式，经济情况及营养条件等存在差异，因此各城市的患病率也会存在着一些差异且呈现沿海地区患病率较高，西北地区患病率低的态势。在中国的东部城市，例如厦门、广州、北京等，患GDM孕妇分别约为17.6%、18.4%和19.7%［17-18］，在中国的中西部地区，GDM的患病率为14.9%［19］，而在新疆、河北等地患病率在10%以下［17］，但近年来全国的患病率呈逐年上升的趋势，需要引起关注。
二.ncRNA与GDM的关系
1. LncRNA
（1） LncRNA简介：LncRNA是一种长度超过200个核苷酸并且缺乏编码能力的RNA，主要分为正义LncRNA、反义LncRNA、双向LncRNA、基因间LncRNA及基因内LncRNA 这5种类型［20］。
“非编码”指的是转录本中缺乏开放的阅读框或者相对保守的密码子，但是这定义仍然存在着众多争议［21］。目前Huang等［22］在研究结肠癌生长的调控机制中检测到一种特殊的LncRNA HOXB-AS3，其能够编码一个长度为53个氨基酸的保守多肽，这个多肽通过阻断核内不均一蛋白A1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A1， hnRNP A1）介导丙酮酸激酶M（Pyruvate Kinase M1/2， PKM）基因发生选择性剪切，防止丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）的形成来抑制结肠癌的生长，这说明LncRNA的“非编码”值得去考证。最近大量研究显示，LncRNA能通过多种机制发挥作用，包括引导色素修饰复合物到特定的基因组位点，提供分子支架，调节转录程序和调节miRNA表达等［23］，这些LncRNA功能的异常与疾病有着莫大的联系，例如肿瘤和糖尿病等疾病的发生［24-25］。不仅如此，LncRNA在维持基因组稳定性上也发挥了重要的作用［26］。
（2）LncRNA与GDM：LncRNA可以通过多种途径在GDM发生和发展中发挥重要作用。肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1， MALAT1）是一种与糖尿病相关的新型LncRNA，它在糖尿病并发症中起着重要的作用，如糖尿病视网膜病变，糖尿病心肌症等［27］。一项回顾性病例对照研究显示LncRNA MALAT1在GDM妇女的血清中高表达，而且与LncRNA p21和LncRNA H19的表达呈正相关［28］。相反，李丽等［29］报道LncRNA MALAT1在GDM孕妇血清中的表达显著降低，而且MALAT1低表达的孕妇发生巨大儿、新生儿低血糖等不良
妊娠结局的风险增加，这一矛盾的结果仍需要扩大样本且更深入的研究进行验证。
为了更深入研究LncRNA与GDM的关系，Leng等［30］构建了一个GDM相关的系统ceRNA网络，结果显示LncRNA DLEU1在GDM的分子调控中起着重要的作用，在功能分析中观察到GDM相关的ceRNA网络调控还参与了甲状腺激素信号通路的调控，这可以进一步解释甲状腺激素水平变化与GDM的发生有关的分子机制。Huang等［31］对GDM小鼠的胎盘和性腺脂肪组织进行了LncRNA表达谱分析，相比正常小鼠，GDM小鼠胎盘组织中有52个差异表达LncRNA，这些LncRNA与细胞外基质的黏附、消化和代谢有关；性腺脂肪中有120个有差异表达的LncRNA，这些LncRNA与胰岛素信号通路密切相关。
综上所述，LncRNA参与了GDM的发病过程，MALAT1等LncRNA与糖代谢和胰岛素代谢有关。除此之外，DLEU1通过参与调节甲状腺激素水平来调控GDM发生。
（3） LncRNA与GDM合并巨大儿：巨大儿是GDM最常见的并发症之一，而且妊娠期间超重可增加新生儿出现巨大儿的发病率［32］。目前对非糖尿病孕妇的胎盘组织进行基因芯片分析结果显示巨大儿的发生率与LncRNA有关［33］。Shi等［34］收集了30名正常孕妇和30名GDM合并巨大儿的妇女，并对每位孕妇的脐带血LncRNA表达谱进行分析，在病例组中筛选了5个高表达和3个低表达的LncRNA，结果显示这些LncRNA可能与个体的生长、糖和脂代
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