肝纤维化研究进展
陆伦根 胡俊杰 【期刊名称】肝脏
【年(卷),期】2012(017)009 【总页数】4
肝纤维化是各种损伤因子累及肝脏后的一种病理状态。几乎任何能造成肝脏损害的因素均可致肝脏发生纤维化，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、脂肪性肝炎（包括酒精性或非酒精性）、自身免疫性肝病、血吸虫肝病、药物性肝病和一些先天代谢性疾病等均可引起肝纤维化。在此病理进程中，正常功能的肝细胞数量减少，肝小叶结构改变，血液循环紊乱，致肝脏功能逐渐丧失，最终发展为肝硬化。随着医学科学的发展，人们逐渐认识到，肝纤维化是肝脏受损后机体在修复过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种可逆性病理现象，部分研究证实，肝纤维化甚至肝硬化患者经过治疗以后也会发生逆转。因此，提早预防及干预肝纤维化，使之逆转或延缓其发展，对提高患者生活质量、改善患者预后有十分重要的作用。在此报告中，我们将就肝纤维化基础机制研究、肝纤维化诊断、肝纤维化治疗进展三个方面逐一展示肝纤维化领域最近2年的研究进展。 一、基础研究
肝纤维化是各类致病因子持续作用下机体的“防御反应”，正常肝细胞的变性坏死，肝星状细胞（HSC）活化为成纤维样细胞，细胞外基质（ECM）合成增多、降解减少，最终导致肝功能降低，肝脏生理结构破坏。HSC的活化被认为是整个肝纤维化过程的中心环节。然而，各种临床研究发现，肝纤维化个体间
存在明显的差异，同样的致病因素在病程的进展上可出现不同的结局［1］。虽然外在因素，如酗酒、HIV混合感染、糖尿病等可影响纤维化进展，但纤维化进展与患者的遗传基因密切相关。因此，最近几年肝纤维化基因遗传的研究成为热点。需要指出的是，目前的研究人群存在种族的基因差异，不同种族人群的等位基因不尽相同［2］，将白种人的研究结果生搬硬套至亚洲人群显然不合适。因此加强我国肝纤维化人群的遗传基因研究成为必需。目前，国外对于丙型肝炎的遗传基因研究相对比较成熟。2007年对丙型肝炎后肝硬化患者的大规模基因筛查为阐明肝纤维化的遗传基础奠定了坚实的一步［3］。该研究对两个独立的白种人患者样本进行全基因扫描，并分析了超过20 000个单基因多态性［3］。随后基于上述研究数据的深入分析，计算出一种用于预测纤维化进程的遗传学计分系统“肝硬化风险指数”（CRS），该指数由7个不同的单核苷酸多态性 （SNP）基因组成即 AP3S2、AQP2、AZIN1、DEGS1、STXBP5L、TLR4和 TRPM5。一项来自意大利Marcolongo研究组的研究随后验证了CRS的有效性及临床适用性［4］，该研究所有病例均经病理活检证实处于早期纤维化，且因各类临床因素未能接受抗病毒治疗。经过平均约60个月的随访后再行肝活检提示，其中24．4%的患者并未表现出组织学进展（METAVIR评分）；而剩余75．6%的患者至少进展1级，其中45%至少2级，而10．3%甚至超过了2级。当以CRS验证时发现，纤维化进展组的CRS均值明显高于未进展组。
肝纤维化的基因研究可能在两方面使患者受益。首先，个体间基因差异的明确可以为个性化诊断及治疗提供科学依据，特别是需要开展的治疗费用高昂或存在较多的不良反应时。这种冠以“个体化药物”的基因研究可能影响到未来治
疗策略的制定。其次，基因研究可以揭示已知基因与肝纤维化分子机制之间的内在联系。新通路的发现可能为肝纤维化开辟新的治疗领域。虽然新的发现为我们理解肝纤维化提供新的思路，但是完全阐明遗传变异与纤维化严重度之间功能相关性仍充满挑战。因此，目前动物研究仍不失为明智的选择，转基因或基因敲除小鼠的研究为我们人体的研究积累了丰富的实验依据［5］。 二、肝纤维化诊断
肝活检目前仍是肝纤维化诊断的金标准。这种损伤性检查仍有许多明显不足，如具有创伤性、难以反复活检、有一定的并发症、病变在肝脏内不均匀、存在观察者内和观察者间的差异、标本长度不够易出现低估以及标本破碎及肝包膜下纤维化可造成假象等，因此在我国肝活检远未普及。临床上迫切需要寻找简单且易推广的非创伤性诊断方法诊断和评估肝纤维化。迄今为止，已有数个以血清学检查结果为参数的肝纤维化无创诊断模型得到评价。部分模型对肝纤维化的诊断价值较高，但由于血清学结果不能完全代表肝脏病变以及模型受到肝纤维化不同病因、不同程度的影响，无创模型只能在一定程度上替代肝活检。常用无创诊断模型如 APRI、FibroTest、ELF、FIBROSpect、Hepascore、FibroMeter、FibroFast等对晚期肝纤维化的诊断有一定价值，而对处于早中期的肝纤维化的预测价值则不尽如人意。
新出现的血清学模型在原有研究基础上作出了改进，有一定的价值。如FIB-4（年龄、血小板计数、AST、ALT）联合 APRI对诊断肝纤维化有意义［6］。APRI＜0．05～1和FIB-4＜1．45时，AUROC 分别为0．7和0．74。GUCI模型（AST×PT－INR×100／血小板计数）的各项指标均优于 APRI［7］。GUCI＜0．2，F3～F4期的NPV为100%GUCI＞4．0，肝硬化的PPV为
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