21世纪有望消灭癌细胞的肿瘤治疗技术：DC-CIK细胞免疫治疗
作者：陈丹
来源：《科技创业月刊》 2013年第12期
陈 丹
（武汉市第一医院 湖北 武汉 ４３００２２）
摘 要：研究肿瘤综合治疗中新兴的生物治疗技术，分析了ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗的原理，对比传统三大肿瘤常规治疗分析了该技术的优势，论述了临床应用的操作流程和注意事项，重点研究了ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗的临床疗效，展望临床运用前景。
关键词：肿瘤生物治疗；ＤＣ－ＣＩＫ细胞；临床疗效
中图分类号：Ｒ７３０．５４
文献标识码：Ａ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６６５－２２７２．２０１３．12．０88
ＷＨＯ专家预测，２０２０年全球人口增加至８０亿，癌症发病将达到２ ０００万，其中１ ２００万人死于癌症，故癌症将成为新世纪头号人类杀手，如何治愈肿瘤将是人类现在和将来面临的世界难题。２０００年在美国举行的“国际肿瘤生物免疫治疗及基因治疗”年会的总结报告中明确指出：“生物治疗是目前医疗界知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，２１世纪是肿瘤生物治疗的时代。”而ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗技术是目前广泛运用于临床的生物免疫治疗方式，将可能实现肿瘤治疗消灭癌细胞的零突破。
ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗是利用树突状细胞（ＤＣ）和细胞因子诱导的杀伤细胞（ＣＩＫ）两种细胞联合治疗肿瘤。ＤＣ－ＣＩＫ细胞不仅能激发、增强肿瘤患者特异性抗肿瘤免疫应答，有效清除体内残留病灶，且在患者体内诱发免疫记忆，从而获得长期的抗瘤效应，因而能够防治肿瘤常规治疗（手术、放疗和化疗）后肿瘤残留病灶导致的复发，是一种全新、特异、有效的治疗手段。ＤＣ细胞，即树突状细胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌ）：是正常人体内存在的一种具有强大的抗原提呈功能的一类特殊的细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型Ｔ细胞活化，是机体免疫应答的“启动者”。通俗来讲，ＤＣ细胞相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即Ｔ细胞，从而使效应细胞能够识别和杀伤靶细胞。ＣＩＫ（Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｋｉｌｌｅｒ Ｃｅｌｌ）即细胞因子诱导的杀伤细胞：是将人体外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子（如ＣＤ３ＭｃＡｂ、ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１α等）共同培养增殖后获得的一群异质细胞。其中ＣＤ３＋、ＣＤ５６＋双阳性细胞是ＣＩＫ细胞群体中主要的效应细胞。因为ＣＤ３＋是Ｔ细胞的标志，ＣＤ５６＋示ＮＫ细胞的标志，故ＣＩＫ又被称为具有ＮＫ细胞作用的Ｔ淋巴细胞，它同时兼有Ｔ细胞强大的抗瘤活性和ＮＫ细胞的非主要组织相容性复合体（ＭＨＣ）限制性的广谱杀瘤、抗病毒活性，ＣＩＫ细胞还能分泌细胞因子，有效激活机体的免疫系统，提高病人自身抗肿瘤和抗病毒的能力。
相对于传统三大肿瘤常规治疗方法，ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗填补了手术、放疗及化疗治疗中无法清除微小病灶及残存肿瘤细胞的缺点，有效预防了肿瘤转移与复发；同时因为其精确杀伤肿瘤细胞及无明显毒副反应的特点，弥补了肿瘤放化疗治疗过程中对免疫及血液系统带
来严重损伤的缺点，从而提高肿瘤治疗中患者的耐受性，使患者总体获益／风险比明显增高。由于ＤＣ－ＣＩＫ细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受ＭＨＣ等因素限制，因此具有广谱抗肿瘤的作用，临床可用于多种癌症不同阶段的治疗，尤其对恶性黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、结直肠癌及恶性胸腹水的疗效确切。ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗临床禁忌症为Ｔ细胞淋巴瘤患者、ＨＩＶ阳性患者、严重过敏体质患者，尤其对ＩＬ－２过敏者。临床ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗操作流程如下：采集５０ｍｌ外周血，在体外进行细胞分离收集ＤＣ抗原，ＣＩＫ细胞在体外诱导、激活、扩增，两者联合培养成具有高质量、高活性、能够有效杀灭肿瘤细胞的ＤＣ－ＣＩＫ细胞，经过全程质量控制及细胞生物学活性测定后，于采血后２周进行ＤＣ－ＣＩＫ细胞回输治疗（分三次），三次回输结束为１个疗程。ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗建议第一次治疗时连续２－３个疗程，每疗程间隔２０－３０天，然后进行疗效评估，如患者治疗后卡式（Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ）评分提高和患者的总体生存期延长，则建议３－６个月巩固治疗２个疗程，以后根据情况每３个月重复１个疗程。ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗临床副作用轻微，且发生率低，偶见低热，寒战，皮肤潮红，肌痛，关节痛，在细胞回输前进行非那根或异丙嗪等肌肉注射来预防副反应，一般不做特殊处理，回输时进行密切观察，如出现高热或其他严重反应时，应停止回输并对症处理。临床运用中，ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗不推荐用于以下情况：正在使用免疫抑制药物或器官移植后长期使用免疫抑制剂的患者；正在接受化疗、放疗患者，不建议与化疗、放疗同时应用，一般要求与放化疗间隔２周或以上；严重肝、肾功能异常者；严重凝血功能异常者；近期内有活动性出血史者；严重感染未控制或高热患者；严重的心脑血管疾病、糖尿病患者；严重自身免疫性疾病患者；孕妇或哺乳期妇女；顽固性或持续性癫痫患者；ＲＨ阴性患者（自体血可用）。
临床上，ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗运用于早期肿瘤的辅助治疗中，可以到达精确杀灭肿瘤细胞，提高临床治愈成功率；手术后联合ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗，可以快速恢复手术造成的免疫损伤，特异性清除手术后微小残余肿瘤病灶，有效防止了肿瘤转移与复发；放疗后联合ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗可以增强放疗的敏感性，减少放疗的毒副作用；化疗后联合ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗可以增强对化疗药物的敏感性，减少化疗的毒副作用，同时可以抵抗化疗细胞毒性药物对机体造成的免疫抑制作用，还可以支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；晚期恶性肿瘤无手术及放化疗指针，常规治疗无效后，给予单纯ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗，发挥其直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡及促进Ｔ细胞增殖活化的能力，从而提高机体免疫力，控制肿瘤生长，达到延长患者生存时间、提高生活质量，实现长期“带瘤生存”。
黑色素瘤及肾癌对放化疗不敏感，王忠成等对抗原负载的ＤＣ－ＣＩＫ与抗原负载的ＤＣ对Ｂ１６恶性黑色素瘤荷瘤鼠的治疗作用对比分析指出：抗原负载的ＤＣ－ＣＩＫ和ＤＣ有明显的抗肿瘤作用，ＤＣ－ＣＩＫ优于ＤＣ抗瘤作用。王欢等研究了１０例晚期肾癌术后患者联合ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗，其中ＰＲ（部分缓解）１例，稳定（ＳＤ）６例，进展（ＰＤ）２例，失访１例，其中ＰＲ患者在ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗后，ＣＴ检查发现双肺多个转移病灶消退或体积减小，治疗２个月后反映人体特异性和非特异性细胞免疫功能的重要指标：ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋、ＣＤ５６＋明显升高，临床上证实了手术后联合ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗对清除手术后微小病灶及帮助免疫功能重建的作用。章烨等研究了２６例多肽负载ＤＣ联合ＣＩＫ治疗激素难治性前列腺癌的疗效，３例ＰＲ、４例ＰＤ、１９例ＳＤ，所有患者治疗中未出现明显不良反应。表明ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗近期疗效良好，是一种安全的治疗方法。应敏刚等研究了５１例结直肠癌根治术后放化疗联合ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗的临床疗效，结果表明：ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗组及对照组３年生存率分别为８８．２％和６８．６％，ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗组及对照组３年无病生存率分别为４３．１％和２
７．５％，两者比较差异均具有显著性（Ｐ＜０．０５）。杨莉莉等研究了ＤＣ－ＣＩＫ联合常规化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效，ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗联合化疗组和单纯常规化疗组比较１年生存率分别为５７．２％和３７．３％，２年生存率分别为２７．０％和１
０．１％（Ｐ＜０．０５），证实了ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗联合常规化疗能够延长晚期非小细胞肺癌患者的生存期，提高患者的生存率和生活质量。姜海伟研究温阳利水法结合负载自体抗
原ＤＣ－ＣＩＫ免疫细胞治疗恶性腹水３０例，证实ＤＣ－ＣＩＫ细胞治疗能有效促进恶性腹水细胞凋亡，提高腹水控制的有效率，较好地改善患者生存质量。
综上所述，ＤＣ－ＣＩＫ细胞免疫治疗虽然临床运用未进入广泛大规模的临床试验，但就目前小规模临床试验来讲，临床效果较为明显，愈后效果较佳。故值得临床进一步广泛推广，这将为治愈肿瘤患者带来新希望。
参考文献
１ 王忠成，王钰．抗原负载的ＤＣ与ＤＣ－ＣＩＫ抗肿瘤作用的比较分析［Ｊ］． 解剖科学进展，２０１１（４）
２ 王欢，等．负载自体肿瘤细胞裂解物的ＤＣ疫苗联合ＣＩＫ治疗晚期肾癌的临床观察—附１０例报告［Ｊ］．癌症，２００６（５）
３ 章烨，等．多肽负载ＤＣ联合ＣＩＫ治疗激素难治性前列腺癌的疗效［Ｊ］．中国肿瘤生物治疗杂志，２０１２（４）
４ 应敏刚，等．结直肠癌术后放化疗联合ＤＣ－ＣＩＫ的疗效分析［Ｊ］．实用癌症杂志，２０１０（３）
５ 杨莉莉，等． ＤＣ－ＣＩＫ联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效评价［Ｊ］． 中国肿瘤临床，２００９（１７）
６ 姜海伟，等．温阳利水法结合负载自体抗原ＤＣ－ＣＩＫ免疫细胞治疗恶性腹水３０例［Ｊ］． 辽宁中医杂志，２０１２（８）
（责任编辑 吴 汉）
21世纪有望消灭癌细胞的肿瘤治疗技术：DC-CIK细胞免疫治疗
