血管紧张素I I(A n g I I在心力衰竭中作用机制研究进 展及治疗比较
基础医学院05级临床5班刘梦媛张寅赵登李晓曦吴琼张堃
摘要:血管紧张素II(AngII在自主神经活性和心血管功能的中枢调节中扮演重要的角色,其生物学效应的发生与血管紧张素I型受体(AT1R密切相关。目前认为,AngII主要通过丝裂素活化蛋白激酶(MAPK途径在心力衰竭的发生发展过程中发挥作用。治疗心力衰竭方面,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI和血管紧张素受体I拮抗剂(ARB疗效基本相同,但二者具有不同的作用机制。
关键词:AngII 心力衰竭 AT1R 引言
心衰是一种临床常见病和多发病,是多种心血管疾病的共同转归。大量资料显示,肾素一血管紧张素系统(RAS是调节血压、体液容量和电解质平衡的重要系统[1],通过影响血管紧张性、体液和电解质平衡及交感神经活性,在血压及心血管稳态调节中占有极其重要的地位[2]。 RAS的作用主要通过AngII来实现。AngII有强烈的缩血管作用,还可促进心肌细胞增生,胶原合成,血管平滑肌增生,醛固酮和内皮素分泌及过氧化物的产生,最终造成心血管损害,血流动力学障碍等,引发心力衰竭[1]。 Ang II受体有4种亚型,其中I型受体(AT1R主要分布在人体的血管、心脏、肾脏、脑等部位,主要功能有缩血管、潴钠、抑制肾素分泌、激活交感神经系统,与心肌肥大、纤维化、心律失常等有关,即有心血管、肾脏和中枢神经系统的作用,在心衰的发生发展中起重要作用[3]。针对心衰的治疗,在阻断肾素一血管紧张素系统(RAS方面,血管紧张素I型受体拮抗剂(ARB(如洛沙坦较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI在临床应用潜力似乎更大。以下将进行简要阐述。
AngII与心衰的研究进展
近年来,针对AngII如何介导心衰转导途径作了大量实验。目前发现丝裂素活化蛋白激酶(MAPK,包括 c - jun NH2 末端激酶(JNK 、细胞外信号调节酶( ERK 和P38MAPK,是细胞增殖与分化、凋亡与坏死等信号转导的共同通路, JNK、P38MAPK还是机体应激的主要细胞信号转导通路。ERK可促进增殖和肥厚相关基因的表达。它们的激活启动转录因子,导致心肌细胞肥大及凋亡相关基因的表达, 可能在心肌重塑中起重要作用, 然而这些研究主要局限于细胞水平[4]。在Dongmei Liu等的研究中,慢性心力衰竭(CHF兔子延髓头端腹外侧AT1R 上调,且这种上调依赖于转录因子AP-1的增多[5]。AP-1的增多则由SAPK
/JNK途径激活,而非其他MAPK途径。因此认为Ang II通过JNK而非p38或ERK途径引起AT1R mRNA上调。而Shun-Guang Wei等人的实验显示,通过冠状动脉结扎致心衰大鼠模型中,脑中磷酸化JNK、ERK、p38水平均上升,AT1R 表达上调;脑内静注洛沙坦(AT1R拮抗剂、ERK抑制剂及JNK抑制剂均可下调HF时AT1R表达,而注入P38抑制剂则意义不大[6]。这些实验结果提示AngII 通过MAPK途径上调前脑AT1R表达,且ATIR上调与ERK、JNK有关,洛沙坦可使之下调。此外,国内一项针对临床病人的研究显示,在慢性心衰病人中,轻度心衰患者心肌细胞中ERK表达最明显,通过表达原癌基因c-myc、c-myb、c-jun 诱导心肌肥大、增殖;随心功能恶化,心肌细胞转向坏死凋亡,JNK激活明显, p38较轻度时明显,说明此时主要激活JNK影响心肌收缩力,参与坏死凋亡过程; p38的变化可能与神经体液因子的激活使心肌处于应激状态有关,也可能参与心肌坏死凋亡机制[4]。AngII作用的受体后机制尚不清楚,有待进一步研究。
ARB与ACEI应用于心衰的治疗比较
在阻断RAS方面,目前临床应用较多的是ARB和ACEI。关于ACEI的作用机制,有实验证明,AngⅡ是使NAD(PH氧化酶来源氧自由基增多的主要原因,而ACEI类药物如新伐他汀可通过下调AT1R和NAD(PH氧化酶亚基的mRNA及蛋白质表达水平,减少O2-产生,从而使交感神经兴奋性和血管压力反射正常化[7]。在高血压舒张性心衰(SHF中,有实验研究证明,ARB和ACEI可同等程度抑制心室纤维化,但二者机制不同:ARB可降低SHF中I型胶原mRNA至正常水平,同时使明胶酶活性
正常化;ACEI降低I型胶原表达幅度较小,但使明胶酶活性加强[8]。由此可见,ARB在降低胶原表达及明胶酶活性方面效果更好。此外,对于ARB对SHF的治疗机制,有实验研究表明,ARB通过减少心室扩张治疗SHF,即通过减少I型胶原表达,抑制I型胶原合成改善心室硬化,通过逆转磷酸磷蛋白浓度改善心室松弛,同时抑制炎症反应及氧自由基形成,起到共同治疗作用[9]。
临床应用中,ARB的作用效果与ACEI大致相同,但深入研究发现,ARB拮抗AT1比ACEI对RAS的阻断作用更为直接和完全,还可能具有许多潜在的心血管保护作用。这种从受体水平阻断血管紧张素的作用,对RAS的酶解过程无直接的干扰作用[3]。有临床研究表明,心衰患者对ARB耐受性更好,且应用ARB可明显降低心衰住院率和病死率[10]。此外,在心梗后心衰的治疗研究中,ARB与ACEI 在降低总病死率和再梗死入院率方面等效,而ARB耐受性较好。在心衰相关疾病应用上,ARB也显示了其较高的安全性和有效性。但目前,对于ARB和ACEI联合应用的问题结果尚不统一,需更多临床实验进一步研究。
结论
目前,多项实验研究显示,AngII在心衰的发生发展过程中作用重大。最新 结果表明,AngII可能通过MAPK途径上调自身受体,但受体后机制并不清楚。在临床对心衰的治疗中,ARB和ACEI被广泛应用,二者在治疗方面基本等效,但ARB在安全性、耐受性方面优于ACEI。同时,其不良反应不可忽视,另外能否联合用药也是需要深入研究的问题。相信随着对心衰诱发机制的逐渐明朗,对心衰的治疗将会取得突破性的进展。
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血管紧张素II(AngII)在心力衰竭中作用机制研究进展及A(精)
