mTOR信号通路与代谢性疾病①
袁大陆 （广州体育学院 广东广州 510000）
【摘 要】mTOR（mamalin target of rapamycin）是胰岛素/胰岛素样生长因子下游信号中的一个丝苏氨酸蛋白激酶，它不仅是细胞内营养素、能量状态传感分子，而且能整合来自生长因子、激素、应激、机械刺激等传递的信号。也还可以参与胰岛素/胰岛素样生长因子调节细胞质量（大小）的一关键信号分子，mTOR在人体中的分布广泛，在人体肝脏，骨骼肌，脂肪，大脑中均有分布，并起到十分重要的调节作用，近年来发现其与代谢性疾病的关系也十分的密切，所以该文拟综述mTOR在代谢性疾病中的调节及在身体中各组织器官的作用。 【期刊名称】当代体育科技 【年(卷),期】2015(005)006 【总页数】2
【关键词】mTOR 代谢 代谢性疾病 信号通路
mTOR （mamalin target of rapamycin）是胰岛素/胰岛素样生长因子下游信号中的一个丝苏氨酸蛋白激酶，也是参与胰岛素/胰岛素样生长因子调节细胞质量（大小）的一关键信号分子。它不仅是细胞内营养素、能量状态传感分子，而且可整合来自生长因子、激素、应激、机械刺激等传递的信号。已清楚mTOR不仅是调节蛋白合成关键靶点，而且也参与糖脂代谢调节。另外研究表明慢性激活的mTOR可通过负反馈调节抑制胰岛素信从而导致胰岛素抵抗，而且异常的mTOR激活很可能是高脂膳食导致胰岛素抵抗、2型糖尿病的关键因素，该文拟综述mTOR信号通路和对糖脂代谢的调节作用及与代谢性疾病关系。
1 mTOR的结构和调节作用
1.1.mTOR复合体的结构
mTOR存在两种不同功能形式的蛋白质复合体：mTORC1 （mTOR complex 1）和mTORC2 （mTOR complex 2）。mTORC1 和mTORC2都含有mTOR、mLST8或称Gβl（mammalian lethal with SEC13 protein 8 or G protein β-subunit-like）和deptor（DEP domain-containing mTOR-interacting protein），但是，raptor （regulatory-associated protein of mTOR）和PRAS40或称AKT1S1 （proline-rich Akt substrate of 40 kDa）只存在于mTORC1，mTORC2则包含其独有的rictor（rapamycin-insensitive companion of mTOR）、mSIN1或称MAPKAP1 （mammalian stress-activated map kinase-interacting protein 1）和PRR5或称protor（protein observed with rictor）。也有文献指出：PRAS40是否作为mTORC1的一个核心组成部分或是一个相互作用的底物仍存在争议。 1.2.mTOR的调节
mTOR通路包括一系列上游蛋白和下游底物，生长因子和胰岛素等活化磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），通过PI3K依赖的激酶1 （PDK1）磷酸化蛋白激酶B（AKt），活化的AKt磷酸化激活mTOR及下游底物。mTOR以两种复合物形式存在，mTORc1和mTORc2，mTORc1作为PI3K/AKt的下游效应器，在氨基酸充足的环境中，受胰岛素和分裂素刺激活化，而mTORc2通过磷酸化AKt的S473使之活化。活化的mTOR进一步通过磷酸化p70s6k和4E-BP1等调节蛋白的合成。相反，当细胞感觉营养缺乏和其他压力时，细胞内的mTOR活性受到抑制，蛋白合成减慢，以便分配更多的ATP用于应付生存危机，TSC2和Raptor是两个对mTORc1具有相反作用的蛋白，TSC2通过降低RHeb的
活性以抑制mTOR1的活性，Raptor结合mTOR1并成为维持酶活性的必须蛋白。
也有学者认为，由于mTOR的活性和ATP的浓度关系密切，所以说mTOR是一种能量传感器，而胰岛素信号就是通过mTOR介导的信号传导而起到调节的作用，胰岛素与受体结合激活相应的酶活性，导致其磷酸化及相应底物的磷酸化，IRS-1的磷酸化激活另一信号传导分子AKt直接或间接活化mtor及p70s6k，4E-BP1和elF4G，从而调节蛋白质的合成，促进细胞增长。 1.3.mTOR在代谢调节中的作用
mTORC1的底物S6K1（S6 kinase 1）和4E-BP1（eIF4E-binding protein 1）能调控mRNA的翻译起始和进程，进而控制蛋白的合成速率。mTORC1也能促进酵母菌和哺乳动物的核糖体的合成，通过增加核糖体RNAS和蛋白的转录来增加细胞蛋白合成的能力。mTORC1的激活能够抑制细胞自噬，反之则诱导其自噬。有研究表明，生长因子和营养物质等能促进依赖于mTORC1的细胞生长、分化及细胞代谢等，并且，其对细胞大小的调控可影响器官和有机体的大小。mTORC1还能通过增加转录的PPAR?（peroxisome proliferator-activated receptor ?）和SREBP（sterol regulatory element-binding protein）的活性来促进脂肪的生成。也有人指出，mTORC1通过SREBP1c来控制脂肪的代谢和生成。SREBP1c是一种转录因子，涉及到调控脂肪代谢的蛋白的表达，而SREBP1c的激活是受mTORC1控制的，mTORC1还控制SREBP1c的mRNA的表达，但其机制仍不清楚。
目前，对于mTORC2的了解相对mTORC1来说比较少。有研究结果证实：mTORC2能磷酸化Ser473，mTORC2通过作用AKT来调控细胞的增殖以及
mTOR信号通路与代谢性疾病
