抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议
发布日期：20180208
一、背景为落实中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（后简称《意见》），药审中心正在积极贯彻落实两办《意见》推出系列举措。优化临床试验审评审批制度是当前改革重点之一，未来将由明示许可改为默示许可，临床试验方案将成为临床审评重点，内容结构完整的、高质量、可评价的临床试验方案是高效完成审评的保障。抗肿瘤新药是全球创新药研发热点，在当前创新药临床试验申请中大约占40%。然而，现阶段抗肿瘤药物首次人体临床试验（FIH）申请中，提交的临床试验方案存在着水平参差不齐、重要内容缺失和方案可操作性差等情况。为鼓励创新，切实落实两办《意见》，药审中心化药临床一部讨论了现阶段下抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料的准备建议。 二、总体要求在以方案为核心的临床审评中，建议同时提供《总体研发计划》对临床研发策略进行概要性总结，并有《临床综述资料》、《风险控制计划》、《研究者手册》、《知情同意书》和伦理委员会相关材料等对试验方案予以支持。以下将针对《总体研发计划》、《临床试验方案》和方案支持性资料详细要求分别进行描述。1、总体研发计划总体研究计划是所申报产品从首次人体试验
（FIH）到申报上市阶段的临床研发策略的概述总结，可用图表方式表现。内容包括计划开展的所有临床试验的研究内容、研究目标、研究设计和预期的时间进度。通常在首次人体试验申请时对于后期阶段的临床研究尚不十分确定，比如II/III期研究剂量，目标研究人群，需要基于前期研究结果确定，也可能后续调整，但建议尽可能提供相对全面系统有逻辑的总体研发计划，说明将如何基于前期结果进行调整，体现产品临床研发思路。2、临床试验方案临床试验方案是临床审评的核心内容。针对首次人体试验方案，完整的临床试验方案通常应包括以下内容（格式不作用固定要求）：2.1方案摘要摘要是方案重要信息的浓缩，包括研究题目、研究目的、研究设计、研究终点、入排标准、给药剂量和方式、样本量、统计方法等，可以列表形式呈现。2.2研究题目包括完整的题目和方案号，有方案名称缩写也应提供缩写名称。2.3研究单位信息需列举预计纳入的所有研究单位信息，注明组长单位和主要研究者名单。2.4研究背景在该项下简述支持所申报产品开展首次人体试验的核心支持依据，包括拟研发的疾病背景、产品研发背景（如药物活性成分、作用机制等）、已完成的临床前和临床试验数据（如已有国外临床试验数据）进行概要性总结。2.5研究目的阐述首次人体试验的研究目标。应包括主要研究目的，例如安全性，确认DLT、MTD或推荐II期剂量和给药方式；和次要研究目的，
如PK研究或有效性初步观察；以及探索性目的，如生物标志物以及生物标志物和疗效的相关性分析，药效学指标，单抗类生物制品的免疫原性（ADA）及其可能对药代、安全有效性的影响等。研究目的应与后述研究终点相对应。2.6研究设计阐述首次人体试验的整体设计思路，包括研究的类型（如单臂还是对照，多中心还是单中心），研究的内容（如单次还是多次，耐受还是药代），研究的阶段和分期（如剂量递增和扩展研究的划分，筛选期和治疗期、治疗结束随访期的划分），各阶段研究的衔接等等，建议以临床试验流程图形式呈现。例如，在抗肿瘤药物首次人体试验中，常采用单中心、开放性、非随机化的设计，研究可能包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增多采用经典Fibonacci的3 3爬坡设计,也有采用新的剂量递增的方法，基于前期结果综合评估后决定下一个推荐剂量，或起始剂量入组更少受试者加速滴定的设计等，应说明详细的剂量递增原理方法和依据，如何决定从前一个剂量组进入到下一个剂量。剂量扩展阶段通常在剂量爬坡确定最大耐受剂量之后开始，也可能在某个观察到有效病例的剂量组即开始扩展。阐明单次给药和多次给药的耐受性及药代研究如何衔接，例如同一个受试者首先接受单次给药的耐受性和药代观察，之后给予一定的洗脱期之后进入多次给药研究阶段。2.7研究终点研究终点需与研究目标相对应。需明确主要研究终点和次要研究终点。在首
次人体试验中，重点应为安全性和药代动力学的评估，其次为初步肿瘤疗效评估。另外可能基于产品特点和研发目标设置可能的探索性终点。2.7.1安全性终点安全性常为新药首次人体试验的主要终点，考察新药的安全性特征，不良反应类型，不良反应与剂量的相关性，确定最大耐受剂量（MTD）或剂量限制性毒性（DLT）。一些非细胞毒类药物可能安全范围相对宽，即使已经达到最大的靶点抑制浓度时仍未达MTD或出现DLT，也可能结合药代动力学（PK）或药效动力学（PD）数据确定后期推荐剂量，而不一定观察到MTD。2.7.2 药代动力学终点药代动力学（PK）同样也是首次人体试验的为主要终点之一，需注明PK终点关注的所有参数（Cmax、AUC、T1/2等）以及相关的分析。2.7.3有效性终点由于抗肿瘤药物首次人体试验多在患者中进行，因此可进行疗效的观察。临床疗效观察终点为客观缓解率时，需注明评价方法（如依据RECIST 1.1）和评价间隔时间。2.7.4探索性终点当前抗肿瘤药物趋势精准化的个体化治疗和研发，因此生物标志物的探索也往往成为研究内容之一，有助于及早发现获益的优势人群。对于药效指标的探索分析可早期评估药物疗效潜力。PK与PD的分析有助于帮助剂量的选择。生物制品类药物还需要考察免疫原性（ADA抗体）。同样应注明相应的分析方法。2.8研究人群研究人群需要给出详细的入排标准，入排标准应结合产品特点和疾病特点。每项入排标准应有其
科学合理性和逻辑性，应遵循临床试验的伦理学原则。如抗肿瘤药物的首次人体试验通常应纳入现阶段下无标准治疗的实体瘤或血液肿瘤患者，针对具体瘤种应明确其病理诊断、既往治疗和临床分期的要求。应区分常规以及特殊的入排标准。常规入排标准包括年龄、性别、ECOG评分、预期生存时间、血常规、肝肾功能等实验室检查值、避孕要求等。特殊的入排标准则和所研究的疾病人群和药物的安全特点有关，例如ALK抑制剂类药物已经明确对ALK阳性患者疗效突出，应纳入ALK基因融合突变阳性的受试者，入排标准中应明确入组ALK阳性的肿瘤患者及其检测方法。例如抗血管作用机制药物排除标准中多针对其潜在的不良反应风险高血压、心脏病、咯血、胃肠道穿孔、尿蛋白升高等，排除既往有不能控制的高血压、心脏病史、咯血、活动性胃溃疡、肾脏病史等存在高危风险因素受试者。潜在的不良反应风险应参考所申报产品临床前研究提示的风险和同类作用机制药物提示的风险。2.9给药方法、方案和剂量，减量、中止及停药方案重点阐述首次人体试验的起始剂量依据，通常基于所申报产品的临床前药效毒理试验结果，以及同类作用机制药物的临床剂量，应给出详细的计算过程，包括计算公式/方法，以及相关依据。明确拟定的递增剂量水平，每个剂量组的入组病例数，如计划有最大爬坡剂量也应给出最大爬坡剂量设置依据。提供详细的针对不良反应进行剂量调
抗肿瘤新药首次人体临床试验申请临床相关资料准备建议
