光动力学疗法的现状与未来

光动力学疗法的现状与未来

2012/3/14 14:02:00 标签：光动力学

李步洪

福建师范大学物理与光电信息科技学院 医学光电科学与技术教育部重点实验室

光动力学疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种联合利用光敏剂、光和氧分子，通过光动力学反应选择性地治疗恶性病变(如实体肿瘤和癌前病变)和良性病变(如湿性老年性黄斑变性(Age-related macular degeneration，AMD)、鲜红斑痣(Port-wine stain，PWS))和感染等疾病的新型疗法。PDT作为国际前沿交叉学科“生物医学光子学”的一个重要领域，近年来，无论是PDT的基础研究，还是临床应用都取得了长足发展，它已逐渐成为继手术、放疗和化疗之外治疗肿瘤的第四种微创疗法，并成为了治疗一些特殊病种的首选疗法。本文简要介绍了PDT的基本原理和生物作用机制，重点讨论了PDT技术与临床应用新进展，最后展望了PDT未来的研究与发展前景。

1 PDT 的基本原理

如图1a所示，PDT治疗前预先给患者注射或局部涂抹光敏剂，经过一定时间代谢之后，光敏剂被选择性地潴留在肿瘤或病变组织中。这时，用特定波长的光源直接辐照病灶进行治疗。光敏剂、光和氧分子是PDT的三个基本要素。如图1b所示，在特定波长光源的辐照下，潴留在靶组织中的基态光敏剂(S0)吸收光子的能量，激发跃迁到第一激发态(S1)，这些激发态光敏剂分子通过体系间窜越(Intersystem crossing，ISC)跃迁到激发三重态(T1)，处在激发三重态的光敏剂分子可以和基态氧分子(3O2)发生能量交换产生具有生物毒性的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)或自由基等活性物质，其中单态氧(1O2)已被广泛认为是II型光动力学反应的主要毒性物质。1O2可以氧化其周围的生物分子，使之造成不可逆的损伤，从而达到治疗的目的。PDT的最大优点在于它具有双重选择性，首先是光敏剂可以选择性地潴留在病灶组织上；接着，根据病灶的位置实施光源的选择性照射。因此，PDT对周围正常组织的毒副不良反应小，同时还可以重复治疗。

2 PDT 的生物作用机制

如图2所示，根据作用靶位不同，PDT作用机制大致可分为破坏血管、杀伤肿瘤组织和细胞，以及诱发机体免疫应答等三种不同的类型。如果在光敏剂还主要潴留在血管内时照光，光化学反应所产生的1O2能够破坏血管，引起病灶血供不足，间接引起细胞死亡。当光敏剂到达细胞时，PDT以细胞为治疗靶标，1O2可能导致细胞的调亡、坏死和自体吞噬，细胞的死亡路径主要取决于治疗过程中所产生的1O2浓度和分布。此外，许多研究还表明，PDT过程中局部诱发的非特异性应急炎性反应以及后期的一系列免疫反应对于抑制和破坏肿瘤还具有持续性的系统效应。PDT诱导免疫反应的强弱及其抗肿瘤效应已成为当前的一个研究热点。

3 PDT的新进展

图3统计了近5年来，美国Web of Science SCI数据库中收录与PDT相关的学术论文数量。无论是全球还

是我国每年所发表的论文数量都呈逐年递增的趋势，但我国学者所发表的论文仅占10%左右，这在一定程度上反映了我们在PDT领域的差距。如图4所示，学术论文所涵盖的主要的 PDT研究内容集中在新型光敏剂、生物作用机制、剂量监测、临床应用以及其他相关的研究等，这些也是近年来国内外以PDT为主题学术会议的报告和讨论主要内容。为此，我们重点讨论PDT技术和临床应用的新进展。

3.1 PDT技术新进展

1) 双光子PDT

在双光子PDT治疗中，光敏剂分子同时吸收两个低能量光子跃迁到第一激发态, 进而产生激发三重态的光敏剂分子，并与基态氧发生能量转移产生1O2。这种方法的最大优点在于能够利用近红外光源作为治疗光源，从而可以有效提高PDT在组织中的治疗深度；其次，由于双光子吸收具有高度的空间选择性，易于实现对治疗靶位的精确定位，减少对病灶周围正常组织的损伤。尽管双光子PDT已在血管性疾病的治疗中获得了成功的初步应用，但研发具有较高双光子吸收截面的新型光敏剂和高功率的飞秒光源仍是重要的研究课题。 2) 血管靶向PDT

PDT除了治疗肿瘤之外，它还被应用于治疗微血管疾病，其中以AMD和PWS最为成功。这类疾病的发病率高，治疗手段有限，通过血管靶向PDT在病变血管内产生大量1O2等活性物质，从而选择性地氧化破坏血管内皮细胞，并封闭血管。与此同时，血管靶向PDT还可以有效封闭肿瘤血管，可能成为治疗实体肿瘤的一种新方法。 3) PDT与纳米技术的结合

随着纳米技术的日渐成熟，以及各种化学合成材料生物相容性的不断突破。研究和开发含有PDT光敏剂的多功能纳米粒子是当前最具发展前景的一种新型光敏剂。如图5所示，最具代表性的研究工作是美国Kopelman研究小组开发的一种以聚丙烯酰胺(PAA)为核心的纳米粒子，这种纳米粒子平台上包含的载体物质有：(a)用于肿瘤PDT的光敏剂；(b)控制纳米粒子在血浆中滞留时间的聚乙二醇(PEG)涂层；(c)实时检测PDT中单态氧的探针；(d)单克隆抗体、RGD肽或上皮生长因子抗体等分子标记物质；(e)用于检测PDT过程的核磁共振成像造影剂。与此同时，加拿大Zheng研究小组提出的具有分子信标(molecular beacon)功能的新型光敏剂也得到密切关注。功能型光敏剂和可激活性光敏剂在PDT中的潜在应用已得到共识，它的研发成功必将引起一场新的技术革新，使PDT在临床医学上发挥更大的作用。

4) 间断性和节律性PDT

为了保证PDT过程中组织氧的供给，人们先后提出了“间断性PDT(Light fractionation PDT)” 和“节律性PDT(Metronomic PDT，mPDT)”两种新的治疗模式。如图6所示，在保持相同光剂量的情况下，节律性PDT通过降低光通量密度和延长治疗时间来维持组织氧分压，同时降低对正常组织可能产生的毒副作用；而间断性PDT则采用间断性的光照方式，避免组织中氧的快速耗竭。其中，节律性PDT的疗效增强效应已在脑胶质瘤的治疗中得到了验证。

5) 光化学内化PDT

挪威Berg等人提出了一种被称为光化学内化(Photochemical internalization，PCI)的基于PDT原理的技术使大分子靶向药物进入胞质的效率得到显著提高，其作用机理是基于分布在胞吞泡的光敏剂，在光诱导敏化下释放胞吞泡内区室化的大分子。使各种不易渗透跨过质膜的生物大分子，如转染DNA和低密度脂蛋白等，由胞吞泡进入胞质。PDT光化学内化作用可通过光敏剂和其它分子标记物的结合进一步提高治疗的靶向特异性。