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20061120
化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
抗肿瘤药物药效学评价中的关注问题
王海学 彭健
审评五部 王海学 彭健
抗肿瘤药物在新药研发中占较大比例。一方面是因为肿瘤疾病目前仍是威胁人类生命的难治性疾病，另一方面也是因为生命科学技术的发展为新抗肿瘤药物的研发提供了理论基础，如目前正在热点开发中的酪氨酸激酶抑制剂。
抗肿瘤药物研发面临的风险也很大，其主要问题之一是部分临床试验的新药并没有给患者带来明显获益。我们可以接受有一定毒性的新药进入临床试验，但无明显疗效的新药在临床研究中会被最终淘汰。因此抗肿瘤创新研究应关注有效性的问题。就其非临床药效学研究而言，应考虑在尽量多的药效学试验中筛选出可能具有潜力的新化合物。
药品审评中心已经对抗肿瘤药物的非临床研究的制定了相关指导原则，其中包括药效学的研究和评价内容。本人根据自己对抗肿瘤新药药效学审评的体会，进一步总结了抗肿瘤新药药效学评价中需关注的几个问题，以供研发者参考。
一、体外试验
一般应从敏感及天然耐药的人癌细胞系中选用至少12种进行试验。选择肿瘤细胞系时应考虑到细胞的生长和增殖速率，试验还应同时考察药物对正常人源细胞的影响，以考察药物对肿瘤细胞和正常细胞影响的差异。药物与细胞共培养的时间一般为48~72 小时，贴壁细胞需先贴壁24 小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照为标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。试验至少应重复一次。
二．体内试验
体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌移植模型。动物肿瘤移植模型与临床疗效之间的相关性不强，仅可用于侯选化合物的初步筛选。但为了证明新药可能具有明显的抗肿瘤作用，建议在尽可能多的模型中评价其抑瘤作用。目前的评价标准是至少在3种以上模型中显示有明显的抗肿瘤活性。 试验设计： 应在移植肿瘤生长至一定大小后开始给药，如达到100mm3以上。受试药物一般包括高、中、低3个剂量的治疗组、阳性对照组和阴性对照组。治疗组受试物剂量的选择应能够体现出药物的量效关系，高剂量不
宜超过受试物的最大耐受剂量。应根据受试物的药动学特点和毒性反应等确定给药频率和周期；给药途径应尽量与推荐临床用药的途径相同。强调选用合理的阳性对照药，用于验证模型的成功性，并比较新药与现有标准治疗药物的药效学差异。阴性对照组应给予相应的溶剂或辅料。
具有抗转移作用特点的新药应考虑选择具有转移作用的肿瘤疾病模型。 检测指标： 推荐使用测量瘤径的方法，动态观察受试物的抗肿瘤效应。肿瘤直径的测量次数根据移植瘤的生长情况而定，一般为每周2~3次。在试验中还应该观测与药物安全性有关的指标，如动物体重增长和死亡率，将治疗组的这些数据与标准治疗对照组进行比较，对于判断药物的安全性和开发前景具有重要的意义。试验中应记录检测指标的变化与给药时间的关系，以便了解药物的作用特点，减少单次记录试验结果可能引起的误差。体内抗肿瘤试验结果中还应同时附有相应的照片。此外，鼓励药效学研究中测定血液和肿瘤组织中的药物暴露量，以进行PD/PK分析和上临床前新药安全性范围的评估。
三、联合用药的药效学研究
临床上抗肿瘤治疗多数采用联合用药方案。新化合物在临床前药效学研究中单药使用不一定能够显示出优越的抑瘤作用，但若与其它化疗药物合用具有增效减毒特点，也会提示新药的开发潜力。因此建议在药效学研究设计合理的联合用药方案，为新药的临床试验和成功性提供更多依据。
抗肿瘤药物药效学评价中的关注问题
