糖皮质激素的外用和局部注射治疗
自1952年Sulzberger等首次发现氢化考的松软膏治疗某些皮肤病有效以后。近50余年来,这类药物的发展很快。目前,外用糖皮质类激素(以下简称激素)已成为皮肤病治疗领域中的重要武器之一,其应用最为广泛,已几乎到了无日不用的地点。其优点为疗效好、使用方便、无色无味、不会引起局部疼痛、一般不引起耐药性、较少引起习惯性、极少产生过敏现象(基质引起者除外),并能与一些常用的局部药物合用等。
如上所述,早在上世纪50年代初,由于氢考外用应用于皮肤科临床,使改变炎症性皮肤病自然病程的能力发生了极大的变化,其后通过改造结构,新的合成的衍生物出现,已大大地增进了激素外用的疗效并减轻了其副作用,并出现了对某些皮肤病有更高特异疗效的新品种,本文就激素外用的概况作以下复习。 一、激素的结构及特点
目前从肾上腺提取液中分离出来及人工合成的激素已达100余种,大多由胆固醇衍化而来,结构与胆固醇相似,故称类固醇,它们都属于孕烯(烷)衍生物,孕烯族由21个碳原子组成,均具有一个共同的基本核心结构——环戊烷多氢菲(即在菲环上再加上一个戊环基团而产生的一个17碳结构),其结构如下图所示。
12 13 17 11 D 9 C 10 15 14 2 8 A B 7 3 5 4 6
1
16 环戊烷多氢菲,由饱和的菲(A、B、C)和环戊烷(D)组成。
21
18 20 12 13 17 16
11 19 C D 1 10 15 2 9 14 8 A B 3 7 5 6 4
孕烯
各种糖皮质激素均为孕烯衍生物,含有21个碳原子,其化学特性为(1)在A环上有一不饱和的键,在C3上有一酮基;(2)在C17上有α一酮醇基侧键(C=OCH2OH)和羟基;(3)在 C10及C13上各有一甲基。以最早发现的考的松为例:
C17有羟基 C11有酮基
多数甾体化合物在第10、13位上各有一个甲基,第17位上常有一个羟基。甾字即根据上述结构而取得,田字代表四个环,﹤﹤﹤代表上面有3个侧链。
随着人工合成的激素越来越多,以考的松为基链,为了增加其疗效,在改变结构上人们可以找出一些规律性的东西,如在C11位上加氢,C1a上加双键(即去掉两个氢原子,如泼尼松);在C16α和C16β位引入甲基(如地塞米松和倍他米松),C16a位引入羟基(如曲安西龙),C6a位加甲基(如甲基泼尼松龙),C9a位引入氟(如氟氢化考的松)、C17a位C21a位引入酯(如倍他米松戊酸酯),在C21aC9a和C2a位上加氯(如氯氟舒松,倍氯米松,卤美他松),C21位上加醋酸根(如氟轻松),在C16a和C17a位上加缩丙酮基(如曲安奈德)等均可增强其血管收缩能力,从而加强其抗炎和抗过敏的作用,有时还可增强药物的穿透力以促进药物的吸收(如C21位加醋酸根)
二、作用机制和药物学效应
外用激素对许多皮肤病的治疗作用主要来自它们的抗炎作用,包括可抑制溶酶体酶的释放,稳定溶酶体膜,抑制细胞和体液免疫(尤其是前者);抑制被激活的T细胞对巨噬细胞的刺激作用及毛细血管的收缩作用,还可直接影响炎症介质前体的释放,改变靶细胞对白介素的敏感性,抑制白介素-1的基因转录等。此外,它还有抑制人体表皮细胞有丝分裂,减少胶原合成等使用(故对银屑病等细胞交换增加和疤痕疙瘩等增殖性皮肤病有效)。 三、外用激素的筛选方法
评估外用激素疗效的方法很多,主要是测定其抗炎能力的强弱,其中最广泛应用的是血 管收缩试验(也称变白试验),因一般认为临床抗炎效力最强者其血管收缩的能力也最大,两者基本上是平行的。其方法如下:将欲试的激素配成悬液(或溶于95%酒精中),稀释成10-1、10-2、10-3、10-4??的浓度,然后将稀释好的各种浓度的药物与0.2ml的对照物在双侧前臂已划好的部位各涂成l时直径的面积,分别予以标记,干后用带孔的铅板保护包扎16小时取下轻洗,然后在自然光下看结果(是否变白),如变白发生在越低的浓度,则说明其血管收缩作用越强。此方法简单、易重复,也最便宜。其后为了提高该项试验的客观性,有用激光多普勒技术测定血流量的方法来作激素的筛选。近也有采用测定皮损局部淋巴细胞数量的变化来评价其临床疗效;或运用微透析(microdialysis)的方法分析药物的透皮释放,以指导糖皮质激素的正确外用。
四、应用较普遍的外用糖皮质激素制剂介绍
目前,新的外用激素制剂不断出现,药物研究的目标是寻找局部作用与全身作用分化,即提高局部抗炎活性,同时无全身性副作用,且对皮肤有一定穿透力的药物。 1.醋酸氢化考的松(hydrocortisone acetate)
为考的松在C11位加氢(O→OH)、C12位加醋酸基而成,其常用浓度为1%。
2.醋酸氟氢考的松(fludrocortisone acetate)
为醋酸氢化考的松在C9位上加氟原子而成,此剂疗效比氢考大10倍左右,常用浓度为0.1%。作为仅供外用的制剂(因水钠潴留作用大,不能内用),在上世纪60年代应用广泛。
3.缩丙酮曲安西龙(tramcinolone acetonide,Kenalog)
其母体曲安西龙外用效果差,但其缩丙酮衍生物曲安奈德(去炎松-A)不但疗效增强,而且延长了作用时间,外用有效,其抗炎作用比氢考大40倍。常用浓度为0.1%。
4.氟美松(dexamethasone)
C9位加氟、C11位加氢、C16位加甲基而成,0.04%氟美松洗剂与l%氢考洗剂疗效相似。
5.仙乃乐(fluocinolone acetonide)
C6C9位加氟,C16、17位加缩丙酮基,其血管收缩能力比氢考强100倍,在60年代一度是外用作用最强的制剂,内服无效,常用0.025%。
6.肤轻松(醋酸仙乃乐,Fluocinonide)
为仙乃乐在C2l加醋酸基而成,以增强药物穿透力,促进药物吸收,其血管收缩力为仙 乃乐的5倍,常用0.05%,此药在70年代曾为应用最广效果最好的外用激素制剂。
7.倍他米松戊酸酯(Betalmethasone 17-valerate) 其0.1%霜剂比仙乃乐强3.6倍,此剂疗效高是C17位戊酸酯化的结果,因它能促进皮肤的吸收。
8氟米松特戊酸酯(flumethasone pivalate)
为地塞米松分子结构经卤化、酯化而成,是抗炎效价明显增强,与0.12%陪他米松17
CH2OCOC (CH3)3
C=O HO OH CH3
F 戊酸酯相似。
O F
9.氯氟舒松(halcinononide)
此剂为去炎松一A的衍生物,不同处在于用Cl替代C21位上的羟基,并在A环1—2位减少一个双键。用0.1%对银屑病和皮炎效果好。
10.氯倍他索丙酸酯(clobetasol 17-propionate)
为倍他米松的衍生物,但在C21位用Cl代替原来的羟基,C17位制成丙酸酯,目前均公认为外用激素最强的药物之一,抗炎效力最强,对湿疹、银屑病和白癜风等疗效均较好。
11.卤美他松(halomethasone monohydric,Sicorten)
在氟美松的基础上第C2位加一个氯,C15位有一个水分子,但未加长侧链,除对神经性皮炎、慢性湿疹有效外,对白癜风(尤其对局限型)以及皮肤淀粉样变也有较好的疗效。
CH2OH
C=O HO Cl F CH3
(H2O) O F
12安西缩松(amcinonide)
为强效含氟的外用激素,具有较好的局部抗炎作用,治疗银屑病较好,疗效与氯氟舒松 相似。
3.13糖皮质激素的外用和局部注射治疗
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