对危险降低 34%，但因样本量太小，未能达统计学差异(P=0.058)；临床恶化需心脏移植者，治疗组较对照组显著减少。美托洛尔平片治疗组再住院率也显著降低。
自2002年中国慢性收缩性心衰治疗建议公布后，国内一直应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰。根据我国的研究和经验，以及国内核心期刊800多例的报道，心衰患者能从治疗中获益，且耐受性良好。因此，结合我国的国情，仍建议酒石酸美托洛尔平片可以用来治疗心衰。
4．剂量
（1)目标剂量的确定：β受体阻滞剂治疗心衰的剂量并非按患者的治疗反应来确定，而是要达到事先设定的目标剂量。国际指南认为，应尽量达到临床试验推荐的目标剂量。但中国人和西方人不同，且个体差异很大，因此β受体阻滞剂的治疗宜个体化。根据MERIT-HF亚组分析，低剂量组（平均剂量76 mg）和高剂量组（平均剂量192 mg），同样能显著降低总死亡率、猝死率和住院率，而基础心率以高剂量组较快，但关键是二组达到了同样的目标心率67次/分 。这就提示每个心衰患者交感神经激活的程度不等，对
β受体阻滞剂的耐受性亦不相同。心率是国际公认的β受体有效阻滞的指标，因而，剂量滴定应以心率
为准：清晨静息心率55～60次/分，不低于55次/分，即为达到目标剂量或最大耐受量之征。一般勿超过临床试验所用的最大剂量。
（2)起始和维持：?起始治疗前和治疗期间患者须体重恒定(干体重)，已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易于产生低血压；如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险。?必需从极低剂量开始，如琥珀酸美托洛尔12.5～25 mg每日1次，酒石酸美托洛尔平片6．25 mg每日3次，比索洛尔1.25 mg每日1次，或卡维地洛尔3.125 mg每日2次。如患者能耐受前一剂量，每隔2～4周将剂量加倍；如前一较低剂量出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。起始治疗时β受体阻滞剂可引起液体潴留，需每日测体重，一旦出现体重增加即应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量 。如此谨慎的用药，则β受体阻滞剂的应用早期即便出现某些不良反应一般均不需停药，且可耐受长期使用，并达到目标剂量。临床试验中β受体阻滞剂的耐受性约为85% 。临床试验的最大剂量为琥珀酸美托洛尔200 mg每日1次，酒石酸美托洛尔平片50 mg每日3次，比索洛尔10 mg每日1次，卡维地洛尔25 mg每日2次。
（3) 与ACEI合用问题：?患者在应用β受体阻滞剂前，ACEI并不需要用至高剂量，因为在β受体阻滞剂的临床试验中大多数患者并未用高剂量ACEI。应用低或中等剂量ACEI加β受体阻滞剂的患者较之增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。? 关于ACEI与β受体阻滞剂的应用顺序：CIBIS Ⅲ试验比较了先应用比索洛尔或依那普利的效益，结果显示，两组的疗效或安全性均相似[17]。事实上，ACEI与β受体阻滞剂孰先孰后并不重要，关键是二药合用，才能发挥最大的益处。 因而，在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用β受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。二药合用以后，还可以根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。
5．不良反应的监测
（1）低血压：应用含有?受体阻滞作用的β受体阻滞剂尤易发生，一般出现于首剂或加量的24～48 h内，通常无症状 ，重复用药后常可自动消失。首先考虑停用硝酸酯类制剂、CCB或其他不必要的血管扩张剂。也可将ACEI减量，但一般不减利尿剂剂量。如低血压伴有低灌注的症状，则应将β受体阻滞剂减量或停用 ，并重新评定患者的临床情况 。
（2）液体潴留和心衰恶化：?起始治疗前应确认患者已达到干体重状态 。如有液体潴留，常在β受体阻滞剂起始治疗3～5天体重增加，如不处理，1～2周后常致心衰恶化。故应告知患者每日称体重，如在3天内增加>2 kg，应立即加大利尿剂用量。?如在用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。?如病情恶化，β受体阻滞剂宜暂时减量或停用。应避免突然撤药，引起反跳和病情显著恶化。减量过程应缓慢，每2～4天减一次量，2周内减完。病情稳定后，需再加量或继用β受体阻滞剂，否则将增加死亡率。?必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。
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（3）心动过缓和房室阻滞：和β受体阻滞剂剂量大小相关，低剂量不易发生，但在增量过程中危险性亦逐渐增加。如心率低于55次/分，或伴有眩晕等症状，或出现Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞，应减量。此外，还应注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓的药物。
（4）无力：本药应用可伴有无力 ，多数可在数周内自动缓解，某些患者可很严重而需减量 。如无力伴有外周低灌注，则需停用β受体阻滞剂，稍后再重新应用，或换用别的类型β受体阻滞剂 。
β受体阻滞剂在心衰的应用要点
? 所有慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF<40%)，均必需应用β受体阻滞剂，且需终身使用，除非有禁忌证或不能耐受。
? NYHA Ⅳ级心衰患者需待病情稳定（4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用。
? 应在利尿剂和ACEI的基础上加用β受体阻滞剂 。应用低或中等剂量ACEI时即可及早加用β受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥β受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。
? 禁用于支气管痉挛性疾病、心动过缓（心率低于60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滞（除非已按装起搏器）患者。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。
? 起始治疗前患者需无明显液体潴留，体重恒定(干体重)，利尿剂已维持在最合适剂量。
? 推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛 。必须从极小剂量开始（琥珀酸美托洛尔12.5 mg/d、比索洛尔1.25 mg/d、卡维地洛3.125 mg每日2次）。每2～4周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片, 从6.25 mg每日3次开始。
? 清晨静息心率55～60次/分，即为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。但不宜低于55次/分，也不按照患者的治疗反应来确定剂量。
? β受体阻滞剂应用时需注意监测： ① 低血压：一般在首剂或加量的24～48 h内发生。首先停用不必要的扩血管剂。② 液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干体重状态 。如在3天内体重增加＞2 kg，立即加大利尿剂用量。如病情恶化，可将β受体阻滞剂暂时减量或停用 。但应避免突然撤药 。减量过程也应缓慢，每2～4天减一次量，2周内减完 。病情稳定后，必需再加量或继续应用β受体阻滞剂，否则将增加死亡率 。如需静脉应用正性肌力药，磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适。③ 心动过缓和房室阻滞：如心率 ＜55次/分，或伴有眩晕等症状，或出现Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞，应将
β受体阻滞剂减量。
四．地高辛 (Ⅱa类， A级)
长期以来，洋地黄对心衰的治疗均归因于正性肌力作用，即洋地黄通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+／K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，从而发挥正性肌力作用。然而，洋地黄的有益作用可能部分是与非心肌组织Na+／K+-ATP酶的抑制有关。副交感传入神经的Na+／K+-ATP 酶受抑制，提高了位于左室、左房与右房入口处、主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性，抑制性传入冲动的数量增加，进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外，肾脏的Na+／K+-ATP酶受抑，可减少肾小管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏分泌肾素减少。这些研究结果引出了一个假说，即洋地黄并非只是正性肌力药物，而是通过降低神经内分泌系统的活性起到一定的治疗心衰作用。
（一）循证医学证据
一些安慰剂对照的临床试验结果显示，轻、中度心衰患者经1～3个月的地高辛治疗，能改善症状和心功能，提高生活质量和运动耐量；不论基础心律为窦性或AF、缺血或非缺血性心肌病、合并或不合并使用 ACEI，患者均能从地高辛治疗中获益；停用地高辛可导致血流动力学和临床症状的恶化（PROVED和RADIANCE试验）。
DIG试验主要观察NYHAⅡ、Ⅲ级的心衰患者，应用地高辛治疗2～5年，结果地高辛对总死亡率的影响为中性。但它是正性肌力药中惟一的长期治疗不增加死亡率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险。因此，地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状与改善临床状况，在不影响生存率的情况下降低因心衰住院的危险。其次，肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是对重症患者；还进一步确定了对窦
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性心律患者的疗效[18]。与医师的传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量。
（二）临床应用
1．患者的选择 ①适用于已在应用ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和利尿剂治疗，而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和利尿剂同时应用。②另一种方案是：先将醛固酮受体拮抗剂加用于ACEI、β受体阻滞剂和利尿剂的治疗上，仍不能改善症状时，再应用地高辛。③如患者已在应用地高辛，则不必停用，但必须立即加用神经内分泌抑制剂ACEI和β受体阻滞剂治疗。④地高辛适用于心衰伴有快速心室率的AF患者，但加用β受体阻滞剂对控制运动时的心室率效果更佳。 ⑤由于地高辛对心衰死亡率的下降没有作用，故不主张早期应用。不推荐应用于NYHAⅠ级心功能的患者。⑥急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有快速室率的AF。急性心衰应使用其他合适的治疗措施（常为静脉给药），地高辛仅可作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。
2．禁忌证和慎用的情况 ①伴窦房传导阻滞、Ⅱ度或高度房室阻滞患者，应禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心脏起搏器。②急性心肌梗死（AMI）后患者，特别是有进行性心肌缺血者，应慎用或不用地高辛。③与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、β受体阻滞剂）合用时必须谨慎。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素等与地高辛合用时，可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中毒的发生率，需十分慬慎,此时地高辛宜减量。
3．应用方法 ①制剂：地高辛是惟一经过安慰剂对照临床试验评估的洋地黄制剂，也是惟一被美国“食品与药品监督委员会”（FDA）确认能有效治疗CHF的正性肌力药，目前应用最为广泛。地高辛为中速口服制剂，服用后经小肠吸收，2～3 h血清浓度达高峰，4～8 h获最大效应，85％由肾脏排出，半衰期为36 h，连续口服相同剂量经5个半衰期（约7天后）血清浓度可达稳态。②剂量：目前多采用维持量疗法（0.125～0.25 mg/d）,即自开始便使用固定的剂量,并继续维持；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量0.125 mg每日1次或隔日1次。如为了控制AF的心室率，可采用较大剂量0.375～0.50 mg/d,但这一剂量不适用于心衰伴窦性心率患者。③地高辛血清浓度与疗效无关[19]，不需用于监测剂量。根据目前有限的资料，建议血清地高辛的浓度范围为0.5～1.0 ng/ml。
4．不良反应 主要见于大剂量时，自从改用维持量疗法后，不良反应已大大减少。主要不良反应包括：①心律失常（早搏、折返性心律失常和传导阻滞）；②胃肠道症状（厌食、恶心和呕吐）；③神经精神症状（视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱）。这些不良反应常出现在血清地高辛浓度＞2.0ng/ml时，但也可见于地高辛水平较低时。无中毒者和中毒者血清地高辛浓度间有明显重叠现象，特别在低血钾、低血镁、甲状腺功能低下时。
地高辛在心衰的应用要点
?应用地高辛的主要目的是改善慢性收缩性心衰的临床状况，因而适用于已在应用ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和利尿剂治疗,而仍持续有症状的心衰患者。重症患者可将地高辛与ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂和利尿剂同时应用。
?地高辛也适用于伴有快速心室率的AF患者，但加用β受体阻滞剂，对运动时心室率增快的控制更为有效。
?地高辛没有明显的降低心衰患者死亡率的作用，因而不主张早期应用，亦不推荐应用于NYHAⅠ级患者。
?急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有快速室率的AF。 ?AMI后患者，特别是有进行性心肌缺血者，应慎用或不用地高辛。
?地高辛不能用于窦房阻滞、Ⅱ度或高度房室阻滞患者，除非已按置永久性起搏器；与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、β受体阻滞剂）合用时，必须谨慎。
?地高辛需采用维持量疗法，0.25 mg/d。70岁以上，肾功能减退者宜用0.125 mg一日或隔日一次。 ?与传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量。
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五．醛固酮受体拮抗剂 (Ⅰ类，B级)
醛固酮有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心肌重构的不良作用, 特别是对心肌细胞外基质。人体衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。虽然短期使用ACEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平，但长期应用时，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现”醛固酮逃逸现象”。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益处。
（一）循证医学证据
RALES试验中入选NYHA Ⅳ或 Ⅲ级的近期住院患者1663例，在使用ACEI的基础上加用小剂量螺内酯（起始剂量12.5 mg/d，最大剂量25 mg/d)，随访2年，死亡相对危险下降30%(P＜0.001)，因心衰住院率下降35%(P＜0.0002)[20]。
EPHESUS研究对LVEF≤40%、有临床心衰或糖尿病证据,以及MI 14天以内的患者共6600例，应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起始剂量25 mg/d，最大剂量50 mg/d）治疗。结果显示1年时全因死亡率相对危险降低15%(P=0.008)，心源性猝死降低21%(P=0.03) ,心血管死亡率和因心衰住院率降低13%(P=0.002) 。亚组分析结果表明, MI后3～7天内起始应用依普利酮组(n=1793) 与安慰剂组(n=1804)相比，全因死亡率相对危险下降23%(P=0.003) ，心源性猝死降低37%(P=0.002) ，心血管死亡率或住院率下降15%(P=0.01) ，心血管死亡率下降22%(P=0.009) 。而于8～14天内起始应用依普利酮组，上述终点与安慰剂组均无显著差别，提示于MI后3～7天内早期应用依普利酮为宜[21]。
（二）临床应用
1．病例选择：适用于中、重度心衰，NYHA Ⅲ、Ⅳ级患者；AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者亦可应用。
2．禁忌证和慎用的情况：本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常，伴有这两种状况的应列为禁忌，有发生这两种状况潜在危险的应慎用。国外一组报告：继发性高钾血症发生率高达24%，其中50%患者的血钾＞6 mmol/L。另外，本药由于具有较弱的利尿作用，可致血容量降低，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。因此，应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险。
为减少心衰病人发生致命性高钾血症的危险，入选患者的血肌酐浓度应在176.8(女性)～221.0(男性)
μmol/L(2.0～2.5mg/dl)以下，且近期无恶化；血钾低于5.0 mmol/L且近期无严重高血钾症。在老年或肌
肉量较少的患者，血肌酐水平并不能准确反映肾小球滤过率，后者或肌酐清除率应大于0.5 ml/s。 3．应用方法：螺内酯起始剂量10 mg/d，最大剂量20 mg/d，有时也可隔日给与。依普利酮（我国目前暂缺）国外推荐起始剂量为25 mg/d，逐渐加量至50 mg/d。
4．注意事项：①开始治疗后一般停止使用补钾制剂，除非有明确的低钾血症，并让患者避免食用高钾食物。②必需同时应用襻利尿剂。③同时使用大剂量的ACEI，可增加高钾血症的危险。因此，卡托普利应≤75 mg/d，依那普利或赖诺普利≤10 mg/d。④避免使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂，尤其是老年人，因为可以引起肾功能恶化和高血钾。⑤使用醛固酮受体拮抗剂治疗后3天和1周要监测血钾和肾功能，前3个月每月监测1次，以后每3个月1次。如血钾＞5.5 mmol/L , 即应停用或减量。⑥及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因。⑦螺内酯可出现男性乳房增生症，为可逆性，停药后消失。
醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点：
?适用于中、重度心衰，NYHA Ⅲ或Ⅳ级患者，AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者亦可应用。 ?应用方法为螺内酯起始量10 mg/d,最大剂量为20 mg/d,酌情亦可隔日给予。
?本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。入选患者的血肌酐浓度应在176.8(女性)～221.0(男性) μmol/L(2.0～2.5mg/dl)以下，血钾低于5.0 mmol/L。
?一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，ACEI减量。
六．血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
ARB在理论上可阻断所有经ACE途径或非ACE(如糜酶)途径生成的AngⅡ与AT1（血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体）结合，从而阻断或改善因AT1过度兴奋导致的诸多不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶
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原沉积、促进细胞坏死和凋亡等，而这些都是在心衰发生发展中起作用的因素。ARB还可能通过加强AngⅡ与AT2（血管紧张素Ⅱ的Ⅱ型受体）结合来发挥有益的效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，故一般不引起咳嗽，但也不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能的有利作用。
（一）循证医学证据
治疗慢性心衰的ELITEⅡ试验和针对MI后心衰的OPTIMAL试验均未能证明氯沙坦与卡托普利作用相当[22，23]。晚近的CHARM-替代试验中，对不能耐受ACEI的2028例心衰患者换用坎地沙坦治疗，使主要终点心血管病死亡或心衰恶化住院率降低23%（P=0.0004），证明坎地沙坦有效[24]。Val-HeFT试验(5010例)显示在ACEI基础上加用頡沙坦与安慰剂组相比,死亡和病残联合终点事件发生率降低13%(P=0.009)，并改善心功能分级、LVEF和提高生活质量，且未用ACEI的亚组（336例）死亡率亦下降[25]。在AMI后心衰患者中进行的VALIANT试验也显示缬沙坦与卡托普利有相等的降低死亡率的效益。ACEI一直是治疗心衰的首选药物，而近年来随着ARB临床观察资料的积累，尤其是CHARM等试验的结果，提高了ARB类药物在心衰治疗中的地位。
（二）临床应用 1．适应证
（1）对心衰高发危险的人群(阶段A)ARB有助于预防心衰的发生（Ⅱa类，C级 ）。
（2) 已有心脏结构异常但从无心衰临床表现者（阶段B） ①MI后LVEF低、但无心衰症状患者，如不能耐受ACEI可用ARB(Ⅰ类, B级)。②对有高血压伴有心肌肥厚者ARB有益（Ⅱa类, B级）。③对LVEF下降无心衰症状的患者如不能耐受ACEI可用ARB (Ⅱa类,C级)。
（3) 已有心衰症状的患者(阶段C) ?ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以减低死亡率和并发症（Ⅰ类， A级）。?对轻、中度心衰且LVEF低下者，特别因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作为一线治疗（Ⅱa类，A级）。?常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB（Ⅱa或Ⅱb类推荐，B级）。
2．应用方法
（1）小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量（表2）。
表2 治疗慢性心衰的ARB及其剂量 药物* 坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 奥美沙坦
*起始剂量 4～8 mg/d 20～40 mg/d 25～50 mg/d 150 mg/d 40 mg/d 10～20 mg/d
推荐剂量 32 mg/d 160 mg，bid 50～100 mg/d 300 mg/d 80 mg/d 20～40 mg/d
所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益
（2) ARB应用的注意事项与ACEI相似，如可能引起低血压、肾功能不全和高血钾等；在开始应用ARB及改变剂量的1～2周内，应监测血压（包括体位性血压）、肾功能和血钾。
ARB在HF临床应用的要点
?ARB可用于A阶段患者，以预防心衰的发生；亦可用于B、C和D阶段患者，对于不能耐受ACEI者，可替代ACEI作为一线治疗，以降低死亡率和并发症发生率；对于常规治疗（包括ACEI）后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB。
?ARB的各种药物均可考虑使用,其中坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确。
?ARB应用中需注意的事项同ACEI，如要监测低血压、肾功能不全和高血钾等。
七．神经内分泌抑制剂的联合应用
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2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南（终稿）
