31 例原发性醛固酮增多症合并亚临床库欣综合征患者回顾分析[br\/] - 图文

996中国循环杂志 2020年10月 第35卷 第10期（总第268期）Chinese Circulation Journal，October，2020，Vol. 35 No.10（Serial No.268）临床研究31例原发性醛固酮增多症合并亚临床库欣综合征患者回顾分析刘欣雨，马文君，娄莹，张慧敏，吴海英，蔡军摘要目的：探究国人原发性醛固酮增多症（PA）合并亚临床库欣综合征（SCS）的发病率，并分析SCS是否对PA患者的糖脂代谢产生进一步的影响。 方法：入组2017年1月1日至2019年9月1日于中国医学科学院阜外医院高血压中心确诊为PA的309例患者，符合SCS诊断标准的患者31例为PA合并SCS组，余278例为PA不合并SCS组，收集患者的基本临床资料、糖脂代谢指标及肾上腺CT结果，进行对比分析。结果：10.03%（31/309）的PA患者合并SCS。PA合并SCS组晨0点血清皮质醇水平高于PA不合并SCS组[4.05 （2.65，7.58）μg/dl vs. 2.30（1.50，3.93）μg/dl，P<0.05]。两组间平均年龄、性别构成、体重指数、糖代谢指标（空腹血糖、糖化血红蛋白）及脂代谢指标（甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）的差异均无统计学意义（P均>0.05）。肾上腺CT检测结果显示，PA合并SCS组肾上腺无异常者比例低于PA不合并SCS组（15.38% vs. 34.78%），PA合并SCS组的多发结节者比例高于PA不合并SCS组（15.38% vs. 3.56%），差异均有统计学意义（P均<0.05）。结论：部分PA患者在醛固酮分泌异常的同时还异常分泌皮质醇，但并未进一步加重糖脂代谢紊乱。关键词 原发性醛固酮增多症；亚临床库欣综合征；糖脂代谢紊乱；肾上腺计算机摄影术Retrospective Analysis of 31 Primary Aldosteronism Patients Complicating With Subclinical Cushing Syndrome LIU Xinyu, MA Wenjun, LOU Ying, ZHANG Huimin, WU Haiying, CAI Jun.Hypertension Center, National Center for Cardiovascular Diseases and Fuwai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (l00037), China Corresponding Author: CAI Jun, Email: caijun@fuwaihospital.orgAbstractObjectives: To investigate the incidence of subclinical Cushing syndrome (SCS) in Chinese patients with primary aldosteronism (PA), and explore the impact of presence of SCS on the glucose and lipid metabolism in patients with PA.Methods: A total of 309 consecutive patients with PA admitted to Fuwai hospital from January 2017 to September 2019 were screened. patients were divided into SCS group (n=31) and non-SCS group (n=278). The baseline data, data reflecting glucose and lipid metabolism and results of adrenal CT were collected and analyzed.Results: SCS occurred in 10.03% PA patients in this cohort. The average 0am serum cortisol level was significantly higher in the SCS group than in the non-SCS group (4.05[2.65, 7.58] μg/dl vs. 2.30[1.50, 3.93] μg/dl, P<0.05). However, the average age, sex composition, body mass index, data reflecting glucose metabolism (fasting blood glucose and HbA1c) and lipid metabolism (triglyceride, total cholesterol, LDL-C and HDL-C) were similar between the two groups (all P>0.05). Prevalence of normal adrenal CT results was significantly lower in SCS group than in non-SCS group (15.38% vs. 34.78%, P<0.05), while prevalence of multiple nodules was significant higher in SCS group than in non-SCS group (15.38% vs. 3.56%, P<0.05).Conclusions: In addition to hypersecretion of aldosteronism, hypersecretion of cortisol was detected in PA patients complicating with SCS. However, the abnormal secretion of cortisol did not affect the lipid and glucose metabolism of patients with PA. Key words primary aldosteronism; subclinical Cushing syndrome; disorder of glucose and lipid metabolism; adrenal computed tomography (Chinese Circulation Journal, 2020, 35: 996.)作者单位：100037北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 高血压中心通信作者：蔡军 Email: caijun@fuwaihospital.org中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：文章编号：1000-3614（2020）10-0996-04 DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2020.10.010中国循环杂志 2020年10月 第35卷 第10期（总第268期）Chinese Circulation Journal，October，2020，Vol. 35 No.10（Serial No.268）997原发性醛固酮增多症（PA）是肾上腺皮质病变为肾上腺皮质病变引起，因此默认所有病例均符合引起醛固酮分泌增加，导致水钠潴留及体液容量扩诊断标准（1）。468例PA患者中，133例无基础血清增，从而引发血压升高，并抑制肾素血管紧张素系皮质醇结果和25例血清基础皮质醇水平升高患者予统的一种疾病。高血压患者中PA患病率为5%~15%，以剔除；1例患者1mg地塞米松抑制试验后血清皮质是继发性高血压的常见病因[1]。亚临床库欣综合征醇≥1.8 μg/dl，但无血清ACTH结果，予剔除。最终（SCS）是一种无典型库欣综合征临床表现，但长期纳入309例患者，其中31例患者满足SCS诊断标准，存在轻度内源性非促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖为PA合并SCS组，余278例为PA不合并SCS组。的皮质醇分泌增多的综合征[2]。SCS多于肾上腺意外资料收集：收集各组患者的基本信息、实验室瘤行相关激素水平检测时发现，是与肾上腺意外瘤检查、影像学检查等资料。基本信息包括性别、年龄、相关的最常见的内分泌综合征[3]。一些小样本研究表身高、体重、入院时间、出院时间；实验室检查包明，约10%~20%的PA患者会同时合并SCS[4-5]，但括皮质醇节律、ACTH节律、小剂量地塞米松试验这些研究绝大部分集中于对醛固酮瘤患者的研究。用药前血清皮质醇及用药后血清皮质醇、空腹血糖、而关于国人PA合并SCS的研究较少且纳入病例仅糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋为醛固酮瘤患者[6-7]。合并SCS对PA患者的糖脂代白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇。影像学资料为肾谢是否会产生影响，目前尚无定论。本研究旨在通上腺CT检查。过对309例PA患者进行病例回顾分析，从而探究统计学方法：采用SPSS 23.0统计软件分析。正国人PA合并SCS的情况，并进一步分析SCS是否态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比对PA患者的糖脂代谢产生影响。较采用两组独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，两组独立样本间比较采1 资料与方法用秩和检验；计数资料以例数（构成比）表示，采用χ2检验法。检验水准 α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。研究对象和分组：连续入选2017年1月1日 至2019年9月1日于中国医学科学院阜外医院高血压中心住院、通过卡托普利试验或盐水负荷试验2 结果确诊为PA的468例患者。本研究采用2018年日本内分泌协会推荐的关于肾上腺意外瘤中SCS诊断标309例PA患者的临床资料（表1）：309例患准[2]（：1）存在肾上腺意外瘤；（2）无典型高皮质醇血者的平均年龄为（51.15±11.63）岁，男性160例症的临床症状（向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮（51.8%），女性149例（48.2%），体重指数（BMI）为肤紫纹等）（；3）实验室检查：①基础血清皮质醇水26.62（24.22, 28.67） kg/m2，空腹血糖为5.30（4.63, 平正常；②1 mg地塞米松抑制试验证实存在自发性5.61） mmol/L，总胆固醇为4.44（3.77, 5.03） mmol/L，皮质醇分泌；③清晨血清ACTH水平低于参考值；晨0点血清皮质醇水平为3.38 （1.50, 4.18） μg/dl。④血清皮质醇昼夜节律紊乱（21:00~24:00血清皮质PA合并SCS组与PA不合并SCS组患者的临醇 ≥5 μg/dl）；⑤肾上腺髓质显像存在单侧摄取；床资料比较（表2）：所有病例均无典型高皮质醇血⑥血硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）水平减低；⑦肾上症的临床症状（向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮腺肿瘤去除后相关肾上腺皮质存在暂时性功能不全肤紫纹等）。PA合并SCS组平均年龄为（53.99±12.16）或萎缩。满足（1）、（2）、实验室检查（3）中的①及岁，女性17例，占54.84%；PA不合并SCS组平均以下三项至少一项即可诊断：（1）1 mg地塞米松抑年龄（50.83±11.55）岁，女性132例，占47.48%；两制试验后血清皮质醇 ≥5 μg/dl ；（2）1 mg地塞米松组患者年龄及性别构成比差异无统计学意义。两组抑制试验后血清皮质醇≥3 μg/dl并且满足实验室检的BMI、糖代谢指标（空腹血糖、糖化血红蛋白）及查（3）中的③至⑥中至少一项或存在⑦；（3）1 mg地脂代谢指标（甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆塞米松抑制试验后血清皮质醇≥1.8 μg/dl并且满足固醇、高密度脂蛋白胆固醇）差异均无统计学意义（P实验室检查（3）中的③及④或存在⑦。由于本研究均>0.05）。内分泌代谢指标方面，PA合并SCS组的针对PA患者，而非肾上腺意外瘤患者，考虑到PA晨0点血清皮质醇水平较PA不合并SCS组明显升高998中国循环杂志 2020年10月 第35卷 第10期（总第268期）Chinese Circulation Journal，October，2020，Vol. 35 No.10（Serial No.268）（P<0.05），但晨8点血清皮质醇及晨8点血清ACTH表1 309例原发性醛固酮增多症患者的临床资料水平差异均无统计学意义（P均>0.05）。项目数值PA合并SCS组与PA不合并SCS组患者肾上腺年龄 (岁, ±s)51.15±11.63CT结果比较（表3）：PA合并SCS组共26例（83.87%）女性[例 (%)]149 (48.22)患者行肾上腺CT检查，PA不合并SCS组共253例体重指数 (kg/m2)*26.62 (24.22, 28.67)空腹血糖 (mmol/L)*5.30 (4.63, 5.61)（91.01%）患者行肾上腺CT检查。PA合并SCS组糖化血红蛋白 (%)*5.74 (5.30, 6.00)中，单发结节病例占比（46.15%）最多，而PA不合甘油三酯 (mmol/L)*1.60 (0.98, 1.93)并SCS组中，单发结节及无异常病例占比（分别为总胆固醇 (mmol/L)*4.44 (3.77, 5.03)35.57%及34.78%）相对较高。PA合并SCS组无异常HDL-C (mmol/L)*1.22 (0.94, 1.40)LDL-C (mmol/L, ±者比例低于PA不合并SCS组（15.38% vs. 34.78%），s)2.71±0.93晨0点血清皮质醇 (μg/dl)*3.38 (1.50, 4.18)多发结节者比例高于PA不合并SCS组（15.38% vs. 晨8点血清皮质醇 (μg/dl, ±s)13.26 ±3.983.56%），差异均有统计学意义（P均<0.05）。同时，晨8点血清ACTH (pg/ml)*20.35 (13.25, 25.05)PA合并SCS组结节直径为9~36 mm，PA不合并SCS注：HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇； 组结节直径为4~24 mm。ACTH：促肾上腺皮质激素释放激素。*：用中位数（P25，P75）表示表2 PA不合并SCS组与PA合并SCS组患者的临床资料比较项目PA不合并SCS组（n=278）PA合并SCS组（n=31）P值年龄 (岁, ±s)50.83±11.5553.99±12.160.152女性[例 (%)]132 (47.48)17 (54.84)0.437体重指数 (kg/m2, ±s)26.57±3.4927.05±3.840.480空腹血糖 (mmol/L)*5.03 (4.64, 5.59)5.14 (4.50, 6.35)0.680糖化血红蛋白 (%)*5.60 (5.30, 5.93)5.80 (5.40, 6.30)0.099甘油三酯 (mmol/L)*1.34 (0.96, 1.88)1.56 (1.17, 2.07)0.094总胆固醇 (mmol/L)*4.31 (3.79, 5.04)4.36 (3.55, 4.83)0.853HDL-C (mmol/L)*1.17 (0.99, 1.40)1.14 (0.85, 1.38)0.250LDL-C (mmol/L, ±s)2.71±0.782.69±0.940.887晨0点血清皮质醇 (μg/dl)*2.30 (1.50, 3.93)4.05 (2.65, 7.58)0.000晨8点血清皮质醇 (μg/dl)*12.80 (10.38, 15.63)14.20 (9.10, 17.15)0.914晨8点血清ACTH (pg/ml)*18.20 (13.38, 25.23)16.80 (9.45, 21.95)0.112注：PA：原发性醛固酮增多症；SCS：亚临床库欣综合征；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇； ACTH：促肾上腺皮质激素释放激素。*：用中位数（P25，P75）表示表3 PA不合并SCS组与PA合并SCS组肾上腺CT结果比较[例(%)]项目PA不合并SCS组 (n=253)PA合并SCS组 (n=26)χ2值P值无异常88 (34.78)4 (15.38)4.0140.045单侧肾上腺增生46 (18.18)5 (19.32)0.0001.000双侧肾上腺增生16 (6.32)1 (3.85)0.0050.942单发结节90 (35.57)12 (46.15)1.1380.286多发结节（≥2个结节）9 (3.56)4 (15.38)5.0000.025其他*4 (1.58)0 (0)--注：PA：原发性醛固酮增多症；SCS：亚临床库欣综合征。*：2例患者双侧肾上腺形态欠规则，1例右侧肾上腺与周围组织分界不清，1例右侧肾上腺钙化灶。-：无3 讨论上腺皮质癌及异位醛固酮分泌瘤或癌5种类型，其中醛固酮瘤（约占35%）和特发性醛固酮增多症（约占60%）最为常见[8-9]。研究表明，与性别、年龄、PA是引起继发性高血压的常见病因，目前分BMI以及血压匹配的对照者相比，该病患者中2型为醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症、原发性肾上腺糖尿病和代谢综合征的患病率更高，从而可能导致皮质增生、家族性醛固酮增多症、分泌醛固酮的肾PA患者心血管发病率和死亡率增加[10-11]。关于PA中国循环杂志 2020年10月 第35卷 第10期（总第268期）Chinese Circulation Journal，October，2020，Vol. 35 No.10（Serial No.268）999对血脂水平的影响，目前尚无明确结论，可能因导参考文献致PA的病因不同而又有不同结果[12]。[1] Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al. Increased diagnosis of 近年来，随着对PA研究的不断深入，许多关primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in 于PA合并SCS的病例集中于醛固酮瘤合并SCS，centers from five continents[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(3): 1045-1050. DOI: 10. 1210/jc. 2003-031337. 即醛固酮/皮质醇共分泌腺瘤。虽然SCS患者缺乏[2] Yanase T, Oki Y, Katabami T, et al. New diagnostic criteria of 明显库欣综合征的多种常见特征，但SCS患者发生adrenal subclinical Cushing's syndrome: opinion from the Japan 高血压、血脂代谢异常、糖耐量受损或2型糖尿病Endocrine Society[J]. Endoc J, 2018, 65(4): 383-393. DOI: 10. 1507/的可能性更高[13-14]。endocrj. EJ17-0456. [3] Zavatta G, Di Dalmazi G. Recent advances on subclinical hypercort本研究中PA患者中合并SCS患者占10.03%。isolism[J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2018, 47(2): 375-383. PA合并SCS组晨0点血清皮质醇较PA不合并SCSDOI: 10. 1016/j. ecl. 2018. 01. 003. 组明显升高，但晨8点血清皮质醇及ACTH水平两[4] Yasuda S, Hikima Y, Kabeya Y, et al. Clinical characterization of patients with primary aldosteronism plus subclinical Cushing's 组无差异，这与SCS主要表现为血清皮质醇昼夜节syndrome[J]. BMC Endocr Disord, 2020, 20(1): 9. DOI: 10. 1186/律紊乱而非基础皮质醇升高相符合。s12902-020-0490-0. 本研究发现合并SCS的PA患者的空腹血糖、[5] Bhatt PS, Sam AH, Meeran KM, et al. The relevance of cortisol 糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋co-secretion from aldosterone-producing adenomas[J]. Hormones (Athens), 2019, 18(3): 307-313. DOI: 10. 1007/s42000-019-00114-8. 白胆固醇及高密度脂蛋白胆固醇等多项反映糖脂代[6] 林璐, 金楠, 谷伟军, 等. 肾上腺醛固酮-皮质醇共分泌瘤七例谢的指标均与不合并SCS者无明显差异。该结果与临床分析[J]. 中国全科医学, 2017, 20(24): 3038-3042. DOI: 10. 既往多数研究并不一致，仅与少数研究一致。但既3969/j. issn. 1007-9572. 2017. 06. y37. [7] 张开颜, 刘春晓, 郑嘉欣, 等. 原发性醛固酮增多症合并亚临床往多数研究均集中于醛固酮/皮质醇共分泌瘤，而型皮质醇增多症临床特点及其发病机制探讨[J]. 中华临床医师杂本研究针对的是PA患者，因此结果不一致可能与志(电子版), 2013, 7(15): 6858-6863. DOI: 10. 3969/cma. j. issn. 此有关。1674-0785. 2013. 15. 020. PA患者的肾上腺CT表现根据类型而有所不同，[8] 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2016, 32(3): 188-195. 醛固酮瘤主要表现为直径<2 cm的单侧结节，而特DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 1000-6699. 2016. 03. 003. 发性醛固酮增多症可表现为单侧或双侧肾上腺增生、[9] 刘小宁, 蔡军, 马文君, 等. 原发性醛固酮增多症高血压患者临床单侧孤立性结节、双侧多发结节等，部分特发性醛特征分析[J]. 中国循环杂志, 2018, 33(9): 836-841. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2018. 09. 003. 固酮增多症肾上腺CT表现无异常，因此不能单侧通[10] Somlo?ová Z, Widimsky J Jr. , Rosa J, et al. The prevalence of 过肾上腺CT来区分醛固酮瘤及特发性醛固酮增多症，metabolic syndrome and its components in two main types of 尚需同时结合肾上腺静脉采血结果[8，15]。鉴于本研primary aldosteronism[J]. J Hum Hypertens, 2010, 24(10): 625-630. 究未对肾上腺静脉采血结果进行回顾，因此对肾上DOI: 10. 1038/jhh. 2010. 65. [11] Hanslik G, Wallaschofski H, Dietz A, et al. Increased prevalence 腺CT直接根据表现分为以下6类：无异常、单侧增of diabetes mellitus and the metabolic syndrome in patients with 生、双侧增生、单发结节、多发结节、其他。进一primary aldosteronism of the German Conn's Registry[J]. Eur J 步统计发现，PA合并SCS组及PA不合并SCS组间Endocrinol, 2015, 173(5): 665-675. DOI: 10. 1530/EJE-15-0450. [12] Matrozova J, Steichen O, Amar L, et al. Fasting plasma glucose and 肾上腺CT表现存在差异。serum lipids in patients with primary aldosteronism: a controlled 本研究有一定的局限性，主要如下：（1）部分数cross-sectional study[J]. Hypertension, 2009, 53(4): 605-610. DOI: 据不全，剔除病例占比较高，对结果造成偏倚。（2）10. 1161/hypertensionaha. 108. 122002. 未结合CT及肾上腺静脉采血结果对PA进行分型后[13] Park J, De Luca A, Dutton H, et al. Cardiovascular outcomes in autonomous cortisol secretion and nonfunctioning adrenal adenoma: 行亚组分析。（3）缺乏随访，对患者治疗前后各项指a systematic review[J]. J Endocr Soc, 2019, 3(5): 996-1008. DOI: 标的变化及预后缺乏比较。10. 1210/js. 2019-00090. 总之，本研究对国人PA合并SCS进行回顾[14] Morelli V, Reimondo G, Giordano R, et al. Long-term follow-up 性研究，发现近1/10的PA患者合并SCS，且合并in adrenal incidentalomas: an Italian multicenter study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(3): 827-834. DOI: 10. 1210/jc. 2013-3527. SCS与不合并SCS的PA患者肾上腺CT表现有所不[15] 李艳珍, 董徽, 陈阳, 等. 比较肾上腺CT和分侧肾上腺静脉取血对同，但合并SCS对PA患者的糖脂代谢指标无明显原发性醛固酮增多症分侧诊断的符合率[J]. 中国循环杂志, 2019, 影响。34(7): 698-702. DOI: 10. 3969/j. issn1000-3614. 2019. 07. 014. （收稿日期: 2020-01-14）利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 （编辑: 许菁）