神经病理性疼痛机制及药物治疗研究进展*
郑晓波1，2 综述，吴 晶2，王向东2，李 晴1，刘曾旭1 审校 【期刊名称】江西医药 【年(卷),期】2017(052)006 【总页数】3
【关键词】神经病理性疼痛；药物治疗；综述
疼痛是指机体组织具有实际的或潜在的损伤而引起的一种不适感觉，也是一种自身保护的反应。神经病理性疼痛是由于神经系统受到损伤或产生病变而引起的疼痛。其主要特征有痛觉过敏、自发性痛及异常痛[1]，由于病因的多样性，其发病机制尚未彻底明晰，已成为临床医疗最具挑战的难题之一。目前，临床上神经病理性疼痛的主要治疗手段还是药物治疗；常用的药物有抗癫痫药、抗抑郁药、抗惊厥药、阿片类镇痛药和NMDA拮抗剂等。抗癫痫药和抗抑郁药是临床治疗神经病理性疼痛的常用药。本文拟就神经病理疼痛的发病机制以及药物治疗进展进行综述[2-5]。
1 神经病理性疼痛的机制
神经病理性疼痛的机制非常复杂，往往是多种病理生理机制共同影响的结果；根据神经系统受损部位不同，可分为周围性神经病理性疼痛和中枢性神经病理性疼痛。
1.1 神经病理性疼痛的周围神经机制
1.1.1 异位放电 一般情况下，无外界刺激，神经元不会自发放电，而当神经受损后，其损伤部位及背根神经节神经元胞体膜上Na+离子通道发生改变，从而产生电冲动，产生异位放电，通过脊髓传向中枢，产生痛觉[5]。根据这种机制，
应用Na+离子通道阻断剂能抑制异位电活动，从而减轻神经病理性疼痛，则进一步验证了异位放电在形成神经病理性疼痛中的重要作用[6]。
1.1.2 交感神经的兴奋作用 在正常情况下，外周感觉神经元和交感神经节后神经元之间没有直接信号联系，当周围神经受损后，则会产生两种涉及交感-感觉神经系统的耦合机制产生神经病理性疼痛。首先，交感神经释放的肾上腺素，作用到受损和周围未受损的神经元，与其α-肾上腺素能受体作用，从而产生反应；其次，交感神经节后纤维在背根神经和损伤神经近侧产生芽生，使交感神经节后纤维和感觉神经传入纤维间出现联系，因此，交感神经节后纤维兴奋，从而引起感觉神经元兴奋[7]。
1.1.3 炎症因子的作用 周围神经出现损伤或者病变，这种持续性的刺激，可以引起病变周围神经元产生的递质的类型或数量出现改变，这种改变势必引起感受器兴奋阈值降低，以及异位放电频率的增高，从而引起非伤害性的阈下刺激也可兴奋周围神经元，导致疼痛[20]。另外，随着病变周围炎性细胞逐渐被激活，可释放出炎症因子，引起神经源性炎症，从而进一步敏化周围的伤害性感受器。同时，兴奋性神经递质的释放[8，9]，能使受损的神经元和周围未受损的感觉末梢敏感性增高，又能够进一步激活炎性细胞。
1.1.4 P2X受体 ATP不仅是细胞的一种能源物质，还是一种广泛存在于中枢神经系统重要的神经递质。作为神经递质，ATP可以激活神经元P2受体，而P2受体又包括促离子型的P2X受体（配体门控性非选择性阳离子通道受体）和促代谢型的P2Y受体（Y蛋白偶联受体），其中，P2X受体广泛分布于与伤害性信息传递有关的神经元中，与神经病理性疼痛有着密切的关系。P2X受体有7个亚型(P2X1-7)，大量研究表明，P2X受体与神经病理性痛有关的主要是
P2X2、P2X3受体及其异聚体P2X2/3。有研究表明，切断大鼠坐骨神经后，其脊髓L4～L5 DRG的P2X3受体水平明显下调[10，11]。在神经病理痛实验模型中，苏拉明（P2X受体阻滞剂）可以减轻CCI大鼠的触诱发痛。另外，预先给予P2X3通道的反义核苷酸，也可以阻止机械痛敏的发生。以上均说明，P2X受体在神经病理痛的信息传递中起到了至关重要的作用。 1.2 神经病理性疼痛中枢机制
1.2.1 中枢敏化 无论病理性的病变还是机械性的损伤所引起的刺激，均可引起脊髓兴奋性增强，这种改变称之为中枢敏化。中枢敏化是由于伤害性刺激引起兴奋性氨基酸的大量释放，从而激活了N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体和非NMDA受体的结果[12]。其中，NMDA受体的激活会引起脊髓神经元兴奋性增强，也可持续性引起突触活动频率的增高，脊髓背角感觉神经元对突触前成分释放的谷氨酸神经递质敏感性增强，阈值下降，使得原先一些阈下信息变成阈上刺激，从而使得该神经元的外周感受野对同样刺激的反应性增强，感受野扩大。中枢敏化机制在神经病理性疼痛中具有重要意义。
1.2.2 中枢去抑制 在脊髓背角具有抑制性中间神经元，其兴奋可释放出抑制性神经递质(如GABA和甘氨酸等)，使C纤维的中枢端释放神经递质减少，突触对感觉信息的传递减少，从而对神经元传递伤害性信息起到抑制作用，减轻疼痛感觉的产生。当神经出现病变或损伤后，抑制性神经递质受体表达随之减少，这种抑制作用减弱，则脊髓背角神经元对伤害信息的反应性增强，即出现中枢去抑制现象，痛感明显增强。有文献报道，在大鼠坐骨神经切断模型中，检测出腰段脊髓 N-ó层GABA神经元的免疫活性降低[12，13]。另外，使用GABA激动剂能减轻外周神经损伤引起的痛觉超敏，相反，鞘内注射GABA受
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