PPI 313 兰索拉唑和雷贝拉唑对冠心病患者双重抗血小板治疗作用的影响

·７··临床论著·兰索拉唑和雷贝拉唑对冠心病患者双重抗血小板治疗作用的影响闫哲豆颖王明太孙福成【摘要】目的探讨质子泵抑制剂（兰索拉唑和雷贝拉唑）对冠心病患者双重抗血小板治疗作用的影响。方法选择接受双重抗血小板治疗的冠心病患者１８１例，其中６６例患者未使用质子泵抑制剂治疗（对照组），６５例患者使用兰索拉唑治疗（兰索拉唑组），５０例患者使用雷贝拉唑治疗（雷贝拉唑组）。入选患者均服用阿司匹林１００ｍｇ／ｄ和氯吡格雷７５ｍ鲥。检测各组血小板聚集阈值（ＰＡｌｒＩ）、二磷酸腺苷（ＡＤＰ）和胶原蛋白诱导的血小板聚集率等指标。结果对照组ＡＤＰ－ＰＡＴＩ为（３．４７４－０．９６）斗ｍｏＦＬ，兰索拉唑组为（３．２８４－１．０５）斗ｍｏＶＬ，雷贝拉唑组为（３．３２４－０．８３）斗ｍｏｌ／Ｌ，各组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。胶原蛋白．ＰＡＴＩ、血小板聚集率各组间比较差异亦无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论冠心病患者双重抗血小板治疗期间，联合应用兰索拉唑或雷贝拉唑治疗并不影响抗血小板作用。【关键词】阿司匹林；血小板聚集；氯吡格雷；Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅａｎｄｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅｏｎ兰索拉唑；雷贝拉唑ｄｕａｌ－ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅＹＡＮＺｈｅ，ＤＯＵＹｉｎｇ，ＷＡＮＧＭｉｎｇ－ｔａｉ，ＳＵＮＦｕ—ｃｈｅｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｗｉｎｅ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＰｅｏｐｌｅ’５ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｇｑｉｕ．ＨｅｎａｎＳｈａｎｇｑｉｕ４７６１００，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＺｈｅ，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｚｈｅｋｓ３４＠１６３．ｃｏｍ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）ｏｎｄｕａｌ－ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｃａｓｅｓＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（１ａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅｄｉｓｅａｓｅ．ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＯｎｅｔｈｅｒａｐｙ（ＤＡＰＴ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｈｕｎｄｒｅｄａｎｄｅｉｇｈｔｙ—ｏｎｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈＤＡＰＴｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｙｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｇｒｏｕｐ（６６ｃａｓｅｓ，ｎｏｐｒｏｔｏｎａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ），ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅｇｒｏｕｐ（６５ｅａｓｅｓ，ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）ａｎｄｒａｂｅｐｒａｓｏｌｅｇｒｏｕｐ（５０ｃａｓｅｓ，ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）．１００ｍａｄｌｙｏｆａｓｐｉｒｉｎａｎｄ７５ｒａｇ／ｄａｙｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｗｅｒｅｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙｕｓｅｄｉｎａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｒａｔｅ，ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｔｈｒｅｓｈｏｌｄｉｎｄｅｘ（ＰＡＴＩ）ａｎｄａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＡＤＰ）ｗａｓｍｅａｓｕｒｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅＡＤｐ－ＰＡＴＩｉｎｇｒｏｕｐｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗａｓ（３．４７４－Ｏ．９６）斗ｍｏｌ／Ｌ，ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅｇｒｏｕｐＷａｓ（３．２８４－１．０５）斗ｍｏｌ／Ｌ，ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅｗａｓｎｏｗａｓ（３．３２４－０．８３）斗ｍｏｌ／Ｌ，ａｎｄｔｈｅｒｅ０．０５）．ＴｈｅｒｅＷａｓａｌｓｏａｍｏｎｇｔｈｒｅｅｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉ蛐ｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅａｍｏｎｇｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｒａｔｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉ蛐ｅａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｐｌａｔｅｌｅｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎ－ＰＡＴＩｕｓｅｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＞０．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｏｒＩｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ．ｔＩｌｅｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔａｃｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇＤＡＰＴ．ｏｆｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅｄｏｅｓｎｏｔａｆｆｅｃｔ【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ａｓｐｉｒｉｎ；Ｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ；Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ；Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ冠心病发病率呈逐年增高趋势，抗血小板治疗是冠心病患者治疗的基础，尤其对于植入药物涂层支架的患者。阿司ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－４９０４．２０１３．３１．００３作者单位：４７６１００河南省商丘市第一人民医院心血管内科（闫哲），病理科（豆颖）；郑州大学第二附属医院心血管内科（王明太）；卫匹林和氯吡格雷有增加胃肠道出血的风险，双重抗血小板联合质子泵抑制剂可以预防胃肠道出血和（或）胃肠道溃疡㈣。有文献报道，质子泵抑制剂与氯吡格雷合用与心血管事件的增加有关嗍。又有文献报道抑酸剂与氯吡格雷合用与心血管生部北京医隐ＣＰ血管内科（孙福成）通信作者：闫哲，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｚｈｅｋｓ３４＠１６３．ｅｏｍ万方数据事件的增加有关，但是二者合用对临床治疗的影响没有一个明确的结论，众说纷纭ＩＳ］。本研究旨在探讨兰索拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷和阿司匹林抗血小板作用的影响。资料与方法１．一般资料：选择２０１１年９月至２０１２年１１月河南省商丘市第一人民医院接受双重抗血小板治疗的冠心病患者２１８例。排除标准：对阿司匹林和氯吡格雷过敏；有消化道出血病史；血小板计数低于５０Ｘ度被定义为胶原蛋白．ＰＡＴＩ。观察各组患者的一般资料、ＡＤＰ和胶原蛋白诱导的血小板聚集率、ＰＡＴＩ。３．统计学方法：应用ＳＰＳＳ１６．０软件进行统计分析，计量资料比较采用ｔ检验，计数资料比较采用ｒ检验，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。结果１．一般资料比较：三组患者年龄、性别构成、肥胖、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、血脂异常比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表１。２．ＡＤＰ和胶原蛋白诱导的血小板聚集率比较：各组问ＡＤＰ和胶原蛋白诱导的血小板聚集率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。见表２。３．ＡＤＰ－ＰＡＴＩ和胶原蛋白．ＰＡＴＩ比较：对照组ＡＤＰ－ＰＡＴＩ为（３．４７４－０．９６）斗ｍｏｌ／Ｌ，兰索拉唑组为（３．２８－４－１．０５）斗ｍｏｌ／Ｌ，雷贝拉唑组为（３．３２４－０．８３）斗ｍｏｉ／Ｌ，各组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）（图１）。对照组胶原蛋白．ＰＡＴＩ为（１．９３±０．１０）ｍｇ／Ｌ，兰索拉唑组为（１．９８４－０．１５）ｍｇ／Ｌ，雷贝拉唑组为（１．９２４－０．２５）ｍｇ／Ｌ，各组间比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）（图２）。讨论１０９／Ｌ；凝血功能障碍；肝肾功能衰竭；治疗时间短于ｌ周。根据排除标准，３７例患者被排除，余１８１例患者接受血小板聚集功能检测，其中急性冠状动脉综合征５６例，稳定型心绞痛１２５例。６６例患者未使用质子泵抑制剂治疗（对照组），６５例患者使用兰索拉唑治疗（兰索拉唑组），５０例患者使用雷贝拉唑治疗（雷贝拉唑组）。２．方法：（１）试验药物：选择硫酸氯吡格雷片（商品名：波立维，赛诺菲制药有限公司，７５ｍｇ／片），阿司匹林肠溶片（商品名：拜阿司匹灵，拜耳医药保健有限公司，１００ｍｇ／片），兰索拉唑片（商品名：恒坤，山东罗欣药业股份有限公司，１５ｍｇ／片），雷贝拉唑胶囊（商品名：雨田青，珠海润都民彤制药有限公司，１０ｍｇ／片）。双重抗血小板治疗：患者均服用阿司匹林肠溶片１００ｍｓ／ｄ和硫酸氯吡格雷片７５ｍｇ／ｄ。进行冠状动脉介入治疗的患者，阿司匹林肠溶片和硫酸氯吡格雷片口服７ｄ以上。对于急诊冠状动脉支架植入患者提前使用氯吡格雷负荷量３００ｍｇ。质子泵抑制剂应用：兰索拉唑片１５氯吡格雷是一种药物前体，通过氧化作用形成２．氧基．氯吡格雷而发挥药理作用，氧化作用通过ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ３Ａ４进行。质子泵抑制剂强有力地影响着ＣＹＰ２Ｃ１９的代谢，大多数报道认为奥美拉唑和质子泵抑制剂之间的相互作用是最主要的原因。兰索拉唑也被认为对ＣＹＰ２Ｃ１９的代谢有较大的影响Ｉａｌ。Ｃｈｅｎ等ｒ７ｌ报道雷贝拉唑可提高心血管事件发生率。也有不同的报道，认为质子泵抑制剂对氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板治疗作用没有影响［８１。结合国内外的报道，本研究旨在阐明兰索拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板作用的影响。血小板诱导剂测定的ＰＡＴＩ和血小板最大聚集率可说明血小板的活性。本研究选择ＰＡＴＩ和血小板聚集率作为血小板功能的检测指标是比较理ｍｇ，１３服，１次，ｄ；雷贝拉唑胶囊１０ｍｇ，口服，１次，ｄ，质子泵抑制剂口服３ｄ以上。（２）血小板功能检测：清晨空腹抽取静脉血，通过光比浊法对血小板聚集活性进行检测，在血液中加入柠檬酸钠，通过离心法分离富含血小板的血清。将血小板聚集诱导剂加入富含血小板的血清中，按照时间顺序严格记录血小板聚集率。二磷酸腺苷（ＡＤＰ）和胶原蛋白作为血小板聚集诱导剂。使用１．０、４．０¨ｍ０１，【脓度的ＡＤＰ检测氯吡格雷的抗血小板效果，０．５、２．０ｍｇ／Ｌ浓度的胶原蛋白检测阿司匹林的抗血小板效果。诱导血小板聚集的最小浓度被确定为血小板聚集阈值（ＰＡ，Ｉ＇Ｉ），ＡＤＰ诱导血小板聚集的最小浓度被定义为ＡＤＰ．ＰＡＴＩ，胶原蛋白诱导血小板聚集的最小浓想的。本研究结果显示，各组ＡＤＰ和胶原蛋白诱导的ＰＡＴＩ表１三组接受双重抗血小板治疗的冠心病患者一般资料比较表２三组接受双重抗血小板治疗的冠心病患者ＡＤＰ和胶原蛋白诱导的血小板聚集率比较（互４－ｓ）注：ＡＤＰ：二磷酸腺苷万方数据５索拉唑或雷贝拉唑对疗效没有影响。鉴于国内外的研究结果，２０１０年美国ＡＣＣＦ／ＡＣＧ／ＡＨＡ修订的专家共识推荐：对胃肠道出血风险高的患者建议联合应用质子泵抑制剂和氯吡格雷。本研究中，对于胃肠道出血高风险的冠心病患者一直在联合应用兰索拉唑或雷贝拉唑和氯吡咯雷，临床上并没有４３２●Ｏ观察到心血管不良事件的增加。对照组兰索拉唑组雷贝拉唑组组别参［１］ＭｕｒａｓａｋｉＫ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ考文献ｏｆ图１三组接受双重抗血小板治疗的冠心病患者二磷酸腺苷一血小板聚集阈值（ＡＤＰ－ＰＡＴＩ）比较，、２．５ｆｏｒｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔａｎｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｍｐｙｉｎｃｍ．１ｃｌｉｏｖａｓｅｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ（ＪＣＳ２００９）．Ｎｉｈｏｎ譬ｚ．ｏ＝Ｒｉｎｓｈｏ，２０１１，６９Ｓｕｐｐｌ９：￥５６７－５７１．［２］李彦华，孙俊芳，许强，等．老年双联抗血小板治疗患者上消化墨１‘５皿ｔ嘲１．０薹ｎｓＯ由圈●■■对照组组别道出血的危险因素分析．中国医师进修杂志，２０１１，３４（１０）：３４．３６．［３］范洪起．奥美拉唑联合克拉霉素、阿莫西林治疗老年消化性溃疡的疗效观察．中国医师进修杂志，２０１０，３３（２４）：６５—６７．［４］ＨｏＰＭ，Ｍａｄｄｏｘ兰索拉唑组雷贝拉唑组ＴＭ，ＷａｎｇＬ，ｅｔａ１．Ｒｉｓｋｏｆａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｓｕｓｅ图２三组接受双重抗血小板治疗的冠心病患者胶原蛋白．血小板聚集阈值（ＰＡＴＩ）比较ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｉｔｈｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｃｕｔｅｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＪＡＭＡ，２００９，３０１和血小板聚集率比较差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），说明兰索拉唑和雷贝拉唑对氯吡格雷和阿司匹林的抗血小板作用影响很小。质子泵抑制剂与氯吡格雷的相互作用报道较多，但其结果并不统一。质子泵抑制剂和氯吡格雷的代谢酶都是细胞色素Ｐ４５０酶家族成员，有人认为他们之间会出现药物代谢的相互作用，从而影响其药理作用。众所周知，药物代谢８０％经肝脏细胞色素Ｐ４５０酶家族成员进行的，他们之间的相互作用是肯定的。细胞色素Ｐ４５０酶随底物增加其表达也会上调，对底物的代谢也会增强。本研究结果也许能通过细胞色素Ｐ４５０酶的表达上调更好地解释。细胞色素Ｐ４５０酶的基因多态性在质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的研究是一个热点，野生型的纯合子代谢底物的速度明显高于杂合子和突变体，但突变体只是少数ｔ９１。结合笔者临床工作经验，我们一直联合应用质子泵抑制剂和氯吡格雷、阿司匹林，并没有观察到支架内血栓和临床不良事件的增加。综上所述，在双重抗血小板治疗的冠心病患者中应用兰［８］［６］（９）：９３７—９４４．［５］ＳｚｙｍｅｚａｋＪ，ＧａｕｓｓｅｍＰ．Ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｅｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ：ａｈａｚａｒｄｏｕｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ？ＲｅｖＭｅｄＩｎｔｅｒｎｅ，２０１３，３４（２）：９９．１０４．ＮｏｒｇａｒｄｂｅｔｗｅｅｎＮＢ，ＭａｔｈｅｗｓｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＫＤ，ＷａｌｌｔｈｅＧＣ．Ｄｒｕｇ－－ｄｒｕｇｐｕｍｐｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．ＡｎｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２００９，４３（７）：１２６６．１２７４．［７］ＣｈｅｎＣＨ，ＹａｎｇＪＣ，ＵａｎｇｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｎＹＳ，ｅｔａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌａｎｄｐｒａｓｕｇｒｅｌ．ＢｉｏｐｈａｒｍＤｒｕｇＤｉｓｐｏｓ，２０１２，３３（５）：２７８．２８３．ＮａｇａｔａＹ，ＩｎｏｍａｔａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒＪ，ＫｉｎｏｓｈｉｔａＭ，ｅｔａ１．Ｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐｏｎｆａｍｏｔｉｄｉｎｅｔｈｅａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｏｎｓｄｕｒｉｎｇｄｕａｌ—ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒ印ｙｉｎＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＩｎｔｅｒｖＴｈｅｒ，２０１３，２８（１）：２２．２９．［９］ＴａｕｂｅｒｔＤ，ＢｏｕｍａｎＨＪ，ＶａｎＷｅｒｋｕｍＪＷ，ｅｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏａ１．Ｃ姗ｈｍｍｅＥｎｓｌＰ－４５０ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ．ＮＪＭｅｄ，２００９，３６０（４）：３５４．３６２．（收稿１３期：２０１３－０５—０６）（本文编辑：徐爽爽）·读者·作者·编者·《中国医师进修杂志》关于图表的要求每幅图表应冠有图（表）题。说明性的文字应置于图（表）下方注释中，并在注释中标明图表中使用的全部非公知公认的缩略语。建议采用三横线表（顶线、表头线、底线），如遇有合计和统计学处理内容（如ｔ值、Ｐ值等），则在此行上面加一条分界横线；表内数据要求同一指标有效位数一致，一般按标准差的１，３确定有效位数。线条图应墨绘在白纸上，高宽比例以５：７为宜。以计算机制图者应提供激光打印图样。照片图要求有良好的清晰度和对比度；图中需标注的符号（包括箭头）请用另纸标上，不要直接写在照片上。每幅图的背面应贴上标签，注明图号、方向及作者姓名。图片不可折损，若刊用人像，应征得本人的书面同意，或遮盖其能被辨认出系何人的部分。大体标本照片在图内应有尺度标记。病理照片要求注明染色方法和放大倍数。图表中如有引自他刊者，应注明出处。电子版投稿中图片建议采用ｊｐｇ格式。病理图应注明染色方法和放大倍数，每项内容之间空一字。万方数据