感染性休克时血管活性药物的选择与应用

感染性休克时血管活性药物的选择与应用

感染性休克是由感染引起的全身灌注异常所导致的、以广泛细胞缺氧及重要器官功能障碍为特征的临床综合征,临床表现以低血压及面色苍白、四肢发凉、皮肤花斑、尿量减少等组织低灌注为主要特征。一般认为,感染性休克患者经液体复苏后,平均动脉压(MAP)仍然<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)时需要加用血管活性药物。2012年严重感染与感染性休克指南推荐尽可能早期复苏,即3 h内完成晶体液的复苏,对早期液体复苏无反应的低血压,主张6 h内完成应用血管活性药物,以维持MAP≥65 mmHg。但临床上对严重感染与感染性休克患者考虑更早地应用血管活性药物,即在液体复苏的同时联合应用血管活性药物,以尽早恢复和维持MAP≥65 mmHg,保证重要器官灌注,预防器官损伤。血管活性药物是感染性休克重要的循环支持手段,理想的血管活性药物应能迅速提高血压,改善心脑的血流灌注,同时增加肾脏和肠道等内脏器官的血流灌注,纠正组织低氧,防止多器官功能障碍综合征(MODS)的发生,但是事实并非如此。因为血管活性药物的作用机制不同,种类较多,其临床适应证不同,有关感染性休克患者血管活性药物的选择一直是近年来的热门话题,现就常用血管活性药物相关研究进展进行概述。

1 去甲肾上腺素(NE)是感染性休克的一线用药NE是肾上腺素能神经末梢释放的递质,属于儿茶酚胺类,具有兴奋α和β-受体的双重效应。NE兴奋α-受体的作用较强,通过提升MAP而改善组织灌注;对β-受体的兴奋作用为中度,可以提高心率和增加心脏作功,但由于其增加静脉回流充盈和对右心压力感受器的作用,可以部分抵消心率和心肌收缩力增加而导致的心脏作功增多,从而相对减少心肌氧耗。针对感染性休克,NE一直以来被推荐作为一线血管活性药物,临床应用中也得到了进一步的验证。

1.1 NE对肾脏功能具有保护作用:由于NE对α-受体和β-受体均有兴奋作用,而前者兴奋有引起血管痉挛、导致器官缺血的可能(特别是。肾脏),早期的动物研究也有报道动脉内注射NE可引起急性肾功能衰竭(肾衰),但其应用剂量较大,与现阶段临床应用不符。近年来研究证实,在感染性休克中,NE对肾功能具有保护作

用。如Albanese等的一项关于临床14例感染性休克患者的前瞻性研究发现,应用NE后12例患者24 h内尿量和肌酐清除率明显增加,血清肌酐水平明显下降。

1.2改善内脏器官灌注:内脏器官血流灌注减少是感染性休克的主要病理生理特点,感染性休克时肠道黏膜对缺血、缺氧十分敏感,肠道黏膜屏障功能破坏是引起多器官功能障碍的重要因素,故感染性休克时保持和改善肠道血流灌注尤为重要。内毒素性休克的动物和临床试验均证实,NE能够改善内毒素引起的外周血管扩张,增加全身和内脏器官的血流量和氧输送,改善胃肠道血流灌注。

1.3增加心排血量(CO):由于NE能够提高外周血管阻力,有理由相信NE可能会导致CO下降。但感染性休克本身具有外周血管阻力明显降低的特征,决定了应用NE后CO不会降低,而且NE也能显著增强心肌收缩力,使心率增快、CO 增多。Hamzaoui等的一项临床研究显示,应用NE后MAP从(54±8)mmHg增至(76±9)mmHg,心排血指数(CI)从(3.2±1.0)L/min/m2增至(3.6±1.1) L/min/m2,每搏量指数(SVI)从(34±12)mL/m2增至(39±13)mI/m2,全心舒张期末容积指数(GEDVI)从(694±148)ml/m2增至(742±168) ml/m2,心功能指数(CFI)从(4.7士1.5)L/min增至(5.0±1.6)L/min。证明NE能升高感染性休克患者的血压,增加CO,增加肾脏、

内脏及脑血流。Persichini等通过动物实验也证实了随着NE剂量减低,MAP及CO均减少,再次证明了NE升高MAP的同时增加了CO。

2多巴胺(DA)在感染性休克中的重新定位

DA是NE的前体,为儿茶酚胺类药物之一,其对多巴胺受体、α-受体、β-受体均具有兴奋作用。DA的药理作用与剂量密切相关:0.5~5.0μg/kg/min的DA主要可以激动多巴胺受体,使肾、肠系膜、冠状动脉(冠脉)及脑血管扩

张;5~10μg/kg/min的DA主要可以激动β-受体,表现为心脏的正性肌力作用,增加心肌收缩力及心率。近年来,随着临床上对DA的大量研究,其不良反应也越来越受到关注,临床应用受到限制。2008年国际严重感染与感染性休克治疗指南推荐NE、DA皆作为感染性休克时的首选血管活性药物;但2012年该指南将DA作为替代NE

的升压药物而降为第二位,并且DA仅用于心率较慢或心动过缓的患者。上述推荐的改变是基于大量研究的结果.。

2.1 小剂量DA无肾脏保护作用:Di Giantomasso等通过动物实验发现,小剂量DA不能增加肌酐清除率;Bellomo等的一项大型随机试验以及Kellum和M Decker的荟萃分析(Meta分析)也证明,小剂量DA既不能恢复尿量、增加肌酐清除率,也不能降低急性肾衰的发生率和28 d病死率。故小剂量DA无肾脏保护功能,暂不推荐常规使用。

2.2对内脏功能影响:关于DA能否引起胃肠黏膜缺血、加重缺氧,一直是讨论的热点。近年来的研究显示,DA与NE对感染性休克患者外周血流量和胃黏膜灌注的影响无明显差异。但目前的研究更倾向于NE能改善内脏灌注和氧合,而小剂量DA尽管可增加胃肠道血流量,但由于肠壁内血液分流以及肠道需氧量增加,反而会加重缺氧。

2.3增加心律失常发生率及病死率:2011年一项纳入1 679例内科重症监护病房(ICU)患者的随机、对照、开放的临床研究比较了在液体复苏后应用DA与NE后的疗效。结果发现:DA组28 d的病死率为52.5%,而NE组为48.5%(P=0.1);无论是lcu 6个月病死率还是12个月病死率均无统计学差异。但DA组心源性休克的病死率明显增加,且DA组心律失常明显增加(24.1%比12.4%,p<0.001)。2012年国外一项大样本(2769例患者)的Meta分析表明,NE与DA相比能显著降低感染性休克患者住院期间的病死率,降低心律失常的发生率。我国一项纳入9个随机对照临床试验(RCT)共3179例休克患者的Meta分析结果也显示,DA与NE相比能使感染性休克患者住院期间死亡风险增加12%,其差异具有统计学意义。国内另一项纳入11个RCT共1718例患者的Meta分析也同样证明,NE较DA能改善感染性休克患者

的病死率。

2.4对内分泌功能的影响:研究发现低剂量的DA能够使血浆中内源性激素,如促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)的含量增