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止痒平肤液主要成分及其抗菌抗炎机制研究进展 - 张静怡 - 图文

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第39卷第1期

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中华中

医药学刊

MEDICINE

Vol．39No．1Jan．2021

2021年1月AＲCHIVESTＲADITIONALCHINESE

DOI：10．13193/j．issn．1673-7717．2021．01．031

止痒平肤液主要成分及其抗菌抗炎机制研究进展

1111111112

张静怡，谭可欣，张旭，孙晨耀，申文，姜雪娇，郑舒月，李嘉，薛崇祥，崔慧娟

（1．北京中医药大学，北京100029；2．中日友好医院，北京100029）

摘要：随着表皮生长因子受体抑制剂（EGFＲIs）在EGFＲ基因突变阳性的非小细胞肺癌和转移性结直肠癌患者中的应用逐渐增多，其相关的不良反应也逐渐成为人们关注的焦点。发生率最高的EGFＲIs相关不良反应为皮肤不良反应，其中又以痤疮样皮疹最为常见。中药止痒平肤液治疗EGFＲIs相关痤疮样皮疹的临床疗效肯定，已被写入专家共识，但

抗菌作用机制进行系统的文献回顾，以期为进一步基其作用机制仍不明确。旨在对止痒平肤液中药组成成分及其抗炎、

础实验的实施提供参考。

关键词：止痒平肤液；表皮生长因子受体抑制剂；主要成分；炎症反应；作用机制

中图分类号：Ｒ284

文献标志码：A

7717（2021）01-0119-04文章编号：1673-

ＲesearchProgressonMainComponentsandAnti－bacterialandAnti－inflammatory

MechanismsofZhiyangPingfuLiquid（止痒平肤液）

ZHANGJingyi1，TANKexin1，ZHANGXu1，SUNChenyao1，SHENWen1，JIANGXuejiao1，

ZHENGShuyue1，LIJia1，XUEChongxiang1，CUIHuijuan2

（1．BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China；2．China－JapanFriendshipHospital，Beijing100029，China）

Abstract：Withtheincreasingapplicationofepidermalgrowthfactorreceptorinhibitors（EGFＲIs）inpatientswithEGFＲgenemutation－positivenon－smallcelllungcancerandmetastaticcolorectalcancer，therelatedadversereactionshavegradual-lybecomethefocusofattention．TheskinadversereactionsrelatedtoEGFＲIshavethehighestincidence，amongwhichacne－likerashismostcommon．TraditionalChinesemedicineZhiyangPingfuLiquid（止痒平肤液）hasadefiniteclinicalefficacyin

treatingacne－likeskinrashassociatedwithEGFＲIs，whichhasbeenwrittenintotheconsensusofexperts，butitsmechanismisstillunclear．Theaimofthispaperwastosystematicallyreviewtheconstituentsandanti－inflammatoryandanti－bacterialmechanismsoftraditionalChinesemedicineZhiyangPingfuLiquidinordertoprovidereferenceforthefurtherimplementationofbasicexperiments．

Keywords：ZhiyangPingfuLiquid（止痒平肤液）；epidermalgrowthfactorreceptorinhibitor；maincomponents；inflamma-toryresponse；mechanismofaction

止痒平肤液由黄芩、苦参、马齿苋、白鲜皮和蒲公英组成，用于治疗表皮生长因子受体抑制剂（epidermalgrowthfactorre-EGFＲIs）相关的痤疮样皮疹及皮肤瘙痒，ceptorinhibitors，在对

201例EGFＲIs相关痤疮样皮疹病人的多中心、前瞻、随机、对照临床研究中，试验组外用止痒平肤液，对照组外用专家共识中推荐的红霉素软膏，结果试验组和对照组治疗痤疮样皮疹的有效率分别为90．1%和12．9%（P＜0.05），两组均无严重不良事件发生，且两组无进展生存期差异无统计学意义，证明了

［1］

且不影响EGFＲIs的疗效。止痒平肤液的有效性和安全性，

止痒平肤液也已经被写入了《EGFＲ－TKI不良反应管理专家［2］

EGFＲIs相关但其作用机理仍不明确。有研究表明，共识》，

痤疮样皮疹主要是由于炎症反应和皮肤对微生物的抵抗而伴

［3］

发的二重感染所造成的。本文通过对止痒平肤液主要组成成分及其抗菌、抗炎作用的归纳总结，为进一步探讨止痒平肤液的作用机制提供理论基础。11．1

止痒平肤液各中药的组成成分黄芩

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81873396）；北京市卫计委首

都卫生发展科研专项（首发2018－2－4065）

作者简介：张静怡（1994－），女，黑龙江牡丹江人，博士研究生，研究方

向：中西医结合治疗抗肿瘤药相关不良反应。

通讯作者：崔慧娟（1963－），女，河北石家庄人，主任医师，二级教授，

博士研究生导师，博士，研究方向：中西医结合治疗抗肿瘤药mail：chjzryhyy@sina．com。相关不良反应。E-

黄芩的化学成分有黄酮及其苷类、萜类、酚酸类、苯乙醇、

［4］

氨基酸、甾醇、挥发油多糖、和微量元素等多种成分。其中黄酮及其苷类是其最主要的有效成分。

1．1．1黄酮及其苷类黄酮及其苷类主要有四类，分别是黄酮及黄酮醇类、二氢黄酮及二氢黄酮醇类、黄烷酮和查尔［5］

酮。黄酮及黄酮醇类有黄芩苷（baicalin）、汉黄芩苷

［6］（wogonoside）、黄芩素（baicalein）、汉黄芩素（wogonin）等，是

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黄芩的特征化学成分，黄芩及黄芩制剂的主要质量控制指［7］

7，2＇，6＇－三羟标；二氢黄酮及二氢黄酮醇类有二氢黄芩苷、

5，7，2＇，6＇－四羟基二氢黄酮醇等［8］；基－5－甲氧基二氢黄酮、

5，7－三羟基－6－甲氧基黄烷酮、2＇，6＇，5，7－四黄烷酮类有4＇，

［9］

6，2＇，4＇－四羟基－6＇－甲氧基羟基黄烷酮等，查尔酮类有2，

［10］

查尔酮等。

止痒平肤液各成分的抗菌、抗炎作用黄芩抗菌作用

2．12．1．1

研究发现，黄芩及其有效成分具有很好的

［30］［31］

抑制和杀灭细菌和真菌的作用。曾超珍等发现黄芩中的总黄酮提取液对金色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、黑曲

［32］

青霉都有明显的抑制效果。金鹏等也发现黄芩能明显霉、

抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等17种细菌，但抗菌效果多体现为体外抗菌。此外，黄芩素及黄芩苷与庆大霉素、氟康唑、β－内酰胺类抗生素等联用，可以产生协同作用，增强抗菌效［33］果。

1．1．2

黄芩属植物中含有多种倍半萜、木脂素苷类及

［11］

二萜类化合物。魏顺发等从黄芩属植物中分离得到的二萜

萜类

类多为新克罗烷型双环二萜类化合物。对于黄芩中萜类成分药理作用的文献报道较少，值得进一步深入研究。

1．1．3

黄芩中的挥发性成分很多，按所占比重依次为苯二酸类化合物、β－广藿香烯、异戊二烯、抗氧化剂BHA、

挥发油

2．1．2

黄芩具有很好的抗炎作用。王斌应用

黄芩提取物对二甲苯诱发炎症导致耳廓肿胀，以及角叉莱胶诱

抗炎作用

发炎症导致足部肿胀的小鼠进行灌胃，发现黄芩提取物能够显著地缓解小鼠的耳廓肿胀和足部肿胀。黄芩提取物的各个剂量组均能抑制炎症反应［36］强。

［35］

［34］

［12］

α－/β－愈创木烯及乙酰苯等。

1．1．4多糖不同黄芩炮制品中多糖的含量有很大差别［13］，

同品种不同地区或同地区不同品种黄芩的多糖含量存在差［14］异，生产、种植方式等因素都会影响黄芩中多糖的含量。1．1．5

微量元素黄芩中的无机元素比较丰富，除人体常量元素外，还含有锰、锌、铜、铁、镍、铬、钼、钒、锡、硒、硅、钡、铝、

，其作用随着浓度的增大而增

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activatedproteinkinase，

MAPK）通路是炎症调控中的一个重要信号通路，这条通路由MAPK激酶和丝裂原活分别是MAP激酶，三类蛋白激酶组成，

化的细胞外信号调节激酶（mitogen－activatedextracellularsig-nal－regulatedkinase，MEK），通过这三类蛋白的依次磷酸化而

［37］

产生相应的应答反应。在此基础上，王沛明等又发现了细胞外调节蛋白激酶（extracellularregulatedproteinkinases，EＲK），c－junN端激酶（c－junN－terminalkinase，JNK），P38MAPK等5种不同的MAPK信号通路，它们均参与炎症介

Janus激酶/信号转导与转录激活质等引起的细胞反应。此外，

子（Januskinase/signaltransducersandactivatorsoftranscription，

JAK－STAT）信号通路也是调节炎症反应的一条重要信号转导通路。

研究发现黄芩素能够抑制C6大鼠神经胶质瘤细胞中Ｒaf－1蛋白和MEK－1蛋白的磷酸化上升［38］，QIZ等［39］发现黄芩素能够抵抗LPS引起的JAK1/2磷酸化上升和STAT1/3磷酸化上升。提示了黄芩以Ｒaf－1蛋白和MEK－1蛋白或JAK蛋白和STAT蛋白为靶点作用于炎症通路的可能。此外，黄芩素还可以通过NF－κB通路，抑制脂多糖（li-popolysaccharide，LPS）诱导的炎症反应［40］。黄芩苷可以通过抑制NF－κB和p－p38，减少肿瘤坏死因子－α（tumornecrosisfactor－α，TNF－α）、IL－β）、IL－6白介素－β（interleukinβ，

［41］

的表达起到抗炎作用。汉黄芩素也可以抑制NF－κB的活

［42］

性，减少IL－6和IL－8的表达。汉黄芩苷可抑制炎症介质

NO）、一氧化氮（nitricoxide，前列腺素E2（prostaglandinE2，

［15］

砷、镉、铅等微量元素。

1．1．6其他黄芩中还有氨基酸、酚酸类、甾醇、淀粉、苯甲

黄芩酶酸、

1．2苦参

［16］

等多种化学成分。

苦参的主要成分分为四大类，分别是生物碱类，黄酮

［17］［18］类，脂肪酸类和挥发油类成分。主要活性成分则是苦参碱、氧化苦参碱和黄酮类成分

［19］

。

苦参所含的生物碱成分主要是喹诺里西啶类，以苦参碱

［20］

（matrine）和氧化苦参碱（oxymatrine）含量最高，还有少数是双哌啶类。黄酮类成分以二氢黄酮和二氢黄酮醇为主，少

异黄酮类、查耳酮类和紫檀素类。脂肪酸类成分数为黄酮类、

大多数为饱和脂肪酸，其中主要有亚麻酸和亚油酸。挥发油类

［22］

成分则主要为十二烷烃。

此外，苦参中还含有三萜及三萜皂苷类，木脂素类及酚酸

［23］

类等化合物。1．3

马齿苋

马齿苋的化学成分主要有有机酸类、生物碱类、黄酮类、萜类、多糖类、香豆素类、甾体类、花色苷类、挥发油类和儿茶酚胺类等，此外，马齿苋中还含有多种蛋白质、矿物质、维生素和果

［24］［25］

胶等。其中的生物活性成分主要为黄酮类和生物碱类。1．4

白鲜皮

白鲜皮的主要成分为生物碱、柠檬苦素、黄酮、倍半萜及其

［26］

苷类、甾醇等，以生物碱和柠檬苦素为主。其中具有抗炎活

［27］

白鲜碱、黄柏酮、槲皮素、茵芋碱。此性的化学成分有梣酮、

DPＲ－2，3－［1β－羟基－2－（β－D－吡喃葡糖氧基）－乙外，

［21］

PGE2）以及促炎性细胞因子TNF－α、IL－6的释放，阻滞一氧

iNOS）、化氮合酶（nitricoxidesynthase，环氧化酶－2（cyclooxy-［43］

genase－2，COX－2）的表达，起到抗炎作用。2．2苦参

8－甲氧基－N－甲基二基］－4－甲氧基－2（1H）－喹啉酮，

甲吡喃并喹啉酮和2－甲氧基－4－（8－羟乙基）－苯酚1－0－α－吡喃鼠李糖－1″→6'）－β－吡喃葡萄糖苷等从白鲜皮中提取出的单体也被报道有抗炎作用1．5蒲公英

［28］

。

苦参具有抗病原微生物、抗病毒、抗炎、抗过敏和抗氧化等

作用。

［44］

邸大琳等研究发现苦参水煎液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、甲型链球菌、乙型链球菌、痢疾杆菌以及变形杆菌均有

蒲公英的化学成分主要有黄酮类、多糖类、酚酸类、植物甾

醇类、萜类、糖蛋白、低聚糖、香豆素、氨基酸、脂肪酸、木质素、生物碱、有机酸、矿物质等

［29］

明显的抑制作用。孙磊等

。

发现，苦参总生物碱及其4个单

体生物碱对革兰性阳性菌和阴性菌均具有一定的抑菌作用。

［45］

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氧化苦参碱能通过减少细胞间黏附分子1的表达减弱其与白细胞的相互作用，从而减轻炎症的活动性。同时可以降低NF－κB活性，阻断炎症的关键启始步骤及其次级炎症的发［46］生。

此外，氧化苦参碱还可以抑制肥大细胞脱颗粒，对大鼠被动皮肤过敏反应和反相皮肤过敏反应均有明显的抑制作［47］用。

2．3马齿苋2．3．1

［48］

抗菌作用ZHANGXJ等研究发现马齿苋鲜品对金黄色葡萄球菌、沙门菌、变形杆菌、志贺菌、枯草芽大肠杆菌、

［49］

胞杆菌等具有较强的抑制作用。KUＲBANO等的抑菌活性

金黄色葡萄球菌、大肠杆试验发现马齿苋粗多糖对绿脓杆菌、

菌和痢疾杆菌有着明显的抑菌作用。马齿苋黄酮类化合物也

对金黄色葡萄球菌的影响最对一些细菌和真菌有一定的影响，

明显。马齿苋黄酮类化合物的抗菌机理主要是通过破坏菌体

［50］

的细胞膜使其内容物外漏，从而达到抑菌的目的。

2．3．2抗炎作用马齿苋水提物可有效抑制二甲苯及巴豆油

［51］

所致的小鼠耳廓肿胀，具有抗炎作用，作用机制为通过马齿苋所含的去甲肾上腺素，作用于血管内皮的α－受体，使血管收缩，减少淤血，抑制毛细血管通透性，从而减轻炎症。金天［52］

云从马齿苋中提取出的化合物18（12．5μmol/L）具有一定的抗炎活性，对LPS诱导的ＲAW264．7巨噬细胞中一氧化氮的产生具有较强的抑制作用。

此外，由于含有丰富的维生素E、维生素C、谷胱甘肽等抗氧化成分，马齿苋醇提取物对于溃疡面的愈合具有明显的修复作用。同时由于含有丰富的维生素A样物质，马齿苋可以促

［53］

进上皮细胞的生理功能回复，并能促进溃疡的愈合。2．4白鲜皮

2．4．1抗菌止痒作用白鲜皮对广谱的真菌有抑制作用。通使其不能完成正常的过白鲜碱影响细胞遗传物质的正常合成，

［54］

细胞周期，发挥抑菌作用。

白鲜皮提取物有止痒的作用。组胺是由过敏引起的肥大

是引起皮肤瘙痒的主要介细胞激活脱颗粒释放出的炎症介质，

质之一。白鲜皮提取物能抑制抗原与IgE结合，减少肥大细胞

［55］

释放组胺等炎症介质，从而起到抗瘙痒的作用。丛欢等发现白鲜皮提取物能显著地提高豚鼠局部致痒阈值，白鲜皮提取物的高、中剂量组对组胺致豚鼠局部瘙痒均有一定的抑制作用。

2．4．2抗炎抗过敏与免疫抑制作用白鲜皮能够抑制二甲苯

［56］

致小鼠耳肿胀和蛋清致小鼠足跖肿胀，起到抗炎作用。王殷东等进一步发现白鲜皮提取物能够通过抑制多种炎症介质的释放起到抗炎作用。白鲜皮还可以促进免疫细胞－巨噬细胞活化，增加机体对细菌的杀伤和异物的吞噬能力，缩短炎症周期。

此外，白鲜皮对细胞免疫和体液免疫均有明显的抑制作用，可以抑制抗体生成细胞的增殖和循环抗体的生成，并且在

［58］

免疫抑制的同时不会导致脾脏萎缩。也可以抑制效应T细胞，阻止其释放各种淋巴因子，从而对于机体对过敏原的应激反应有抑制作用，避免了炎症造成的组织损伤，有助于机体恢复正常的免疫功能。2．5蒲公英

蒲公英浓缩水提液具有明显的抗菌作用，可以通过抑制

［57］

细胞壁的合成促使细胞壁破裂，还能够抑制蛋白质和DNA的

［59］

合成。

蒲公英对感染性和非感染性的炎症都有一定的抗炎作用。蒲公英含有阿魏酸，可以有效阻止嗜中性白细胞聚集，从而起

［60］

到抗炎的作用。

此外，蒲公英含有的多种有效成分，还具有促进皮肤新陈防皱、延缓衰老的作用，因此蒲公英被广泛应用于洗化用代谢，

［61］

品中。徐进等利用超临界CO2流体萃取技术提取出蒲公英

辅以人参、芦荟、白芷、蛇床子等中药的有效成分的有效成分，

制备蒲公英系列化妆品，有着很好的护肤效果。3结语

EGFＲIs相关皮肤不良反应发生率较高，约为40%～100%［62］，其中又以痤疮样皮疹最为多见，严重影响患者的个人形象和生活质量，有许多重度皮疹的患者因此而停用EG-FＲIs类靶向药。中药复方止痒平肤液应运而生，临床应用多年，治疗EGFＲIs相关痤疮样皮疹的疗效十分肯定，但其作用机制仍不明确。通过对止痒平肤液各中药主要组成成分及其抗菌、抗炎作用机理的归纳总结，有助于为止痒平肤液指纹图谱的建立，和进一步的基础实验提供理论依据及文献支持，有助于更好地治疗EGFＲIs相关痤疮样皮疹。参考文献

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