糖原合成酶激酶3与白血病的研究进展
周杰 陈祥燕 韩彬 余小平
【摘 要】[摘要] 糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）最初发现于小鼠骨骼肌细胞，是一种具有多种功能的蛋白酶，主要作用是使糖原合成酶磷酸化失活，在细胞的代谢、分化、凋亡等过程发挥重要作用。近年来有研究表明GSK-3在白血病的病理发展过程中起着重要作用。文章综述了GSK-3的调节方式及其在白血病细胞增殖分化中的作用。 【期刊名称】当代医学 【年(卷),期】2015(000)020 【总页数】3
【关键词】[关键词] GSK-3；造血干细胞；白血病干细胞；白血病
GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初是在小鼠骨骼肌细胞中发现[1]，主要作用是使糖原合成酶发生磷酸化而失活，糖原合成酶是糖原合成过程中的最后一个作用酶。GSK-3通过与PI 3K/PTEN/AKT/mTOR、Wnt/β-catenin、Notch、Ras/Raf/ERK等多个信号通路发生相互作用[2]，参与调节代谢、胚胎发育、细胞分化迁移凋亡等生理过程。在一些代谢性疾病、神经系统疾病、癌症中存在GSK-3的异常表达[3-6]。而上述这些信号通路在白血病等疾病中通常呈异常调节[7]，提示GSK-3是白血病等疾病的一个有效治疗靶点。而且，有研究表明，抑制GSK-3的表达能增加耐药细胞对一些药物和小分子抑制剂的敏感性[6-7]。
1 GSK-3 家族
GSK-3基因家族包括GSK-3 α和 GSK-3 β，GSK-3 α 蛋白分子量为 51 kDa，
GSK-3 β 为 47 kDa，GSK-3 α和GSK-3 β在结构上非常相似，功能各有不同。GSK-3 α+/GSK-3 β-小鼠在胚胎发育16 d出现死亡，主要是由肝细胞凋亡导致。GSK-3 α-/GSK-3 β+小鼠出现血糖增加和脂肪减少，代谢和神经发育异常。
2 GSK-3 调节分子
GSK-3 α和 GSK-3 β在细胞中广泛表达，GSK-3 β能使40多种蛋白质发生磷酸化，包括20多种转录因子[8]。GSK-3 α和 GSK-3 β在正常细胞中保持活性状态，当在多种刺激和信号传导作用下，分别通过S 21和S 9位点磷酸化而失去活性。许多酶能引起GSK-3 β的磷酸化，例如蛋白酶A、Akt、p 90 Rsk（p 90 核糖体 S 6 蛋白激酶）、P 70 S 6K（P 70 核糖体S 6蛋白激酶）。GSK-3 α和 GSK-3 β磷酸化主要有以下方式：（1）胰岛素引起Akt激活；（2）上皮生长因子、血小板衍化生长因子以及其他生长因子引起Ras/Raf/ERK/ p 90 Rsk 1激活；（3）其他信号分子：p 90 Rsk、P 70 S 6K。除了 S 21 和 S 9 位点发生磷酸化外，研究显示Y 279和Y 216位点能自我磷酸化（antophosphorylation）[9]。凋亡刺激能引起GSK-3 β在Y 216位点磷酸化水平升高，提示GSK-3 β在细胞凋亡中起着一定作用。另有研究发现，脯氨酸富集的酪氨酸激酶（proline-rich tyrosine kinase,PYK 2）能在Y 216和Y 270位点引起GSK-3的磷酸化。细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）能在T 43位点引起GSK-3 β磷酸化，通过构象改变而引起GSK-3 β活性变化[8]。
3 GSK-3 对细胞增殖凋亡的调节作用
GSK-3通过改变P 70 S 6K、细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶复合物（cyclin-Cdk complex）的活性，影响细胞增殖和分裂[10-11]。通过对GSK-
3抑制能阻止细胞周期蛋白D 1（Cyclin D 1）和细胞周期蛋白E（Cyclin E）磷酸化，阻止它们的核输出以及降解。GSK-3能调节转录因子的活性，这使其在细胞增殖中发挥着重要作用[12]。GSK-3 β通过p 53调节生长抑制和DNA损伤诱导剂45（growth arrest and DNA damageinducible 45，GADD 45）和 GADD 153，从而抑制细胞周期进程和肿瘤基因表达。GSK-3 β还能通过c-Myc调节GADD 45和GADD 153基因以及控制CDC 25（cell division cycle 25 A）的表达，CDC 25是一种重要的细胞周期调节剂。GSK-3 β也能控制转录因子NF-kB的活性[12]，与NF-kB一起调节粘着斑激酶的表达[13]。 GSK-3 β在凋亡和抗凋亡家族成员的表达调节中发挥作用，研究表明GSK-3能调节抗凋亡因子Mcl-1(myeloid cell leukemia sequence 1)的表达，使抗凋亡因子Bcl-2（B-cell lymphoma 2）家族成员在白血病细胞中稳定表达，GSK-3 β也能通过c-Myb (myeloblastosis transcription factor)调节Bcl-2的转录。c-Myb与淋巴样增强子结合因子1（lymphoid enhancer-binding factor 1，LEF-1）连接后与 Bcl-2和BIRC 5基因的启动区结合从而阻止白血病细胞凋亡[14]，抑制GSK-3 β能使c-Myb表达下调。
4 GSK-3 在维持造血干细胞稳态中的作用
造血干细胞(hematopoietic stem cells,HSC)在一定情况下既要维持原有自我更新细胞的数量，也要定向分化出子代细胞去补给成熟血细胞的生理损耗，GSK-3在维持HSC的稳态中起着重要作用。GSK-3失活会引起HSC消耗，而mTORC 1抑制剂能阻止这种消耗，表明GSK-3失活后是通过mTORC 1激活引起HSC消耗，该研究还表明GSK-3通过Wnt/β-catenin信号通路调节HSC的自我更新，GSK-3是一个调节开关，可以通过mTORC 1和Wnt/β-
糖原合成酶激酶3与白血病的研究进展
