一种新型海洋抗癌药物Halaven 研究进展
摘要：复发性和转移性乳腺癌是目前难以治愈的疾病之一。Halaven 是来源于深海中一种黑色海绵类生物的天然产物 Haichondrin B 的合成衍生物。它是一种非紫杉类微管抑制剂，通过抑制微管的运动，从而表现出抗有丝分裂的作用，引起癌细胞的凋亡。目前已完成临床试验，于 2010 年 11 月通过美国食品药品局批准上市，成为治疗接受过至少两种化疗方案的复发性和转移性乳腺癌患者的新选择。
关键词：Halaven；海洋天然产物；临床试验；转移性乳腺癌
据报道，2003 年全世界新增的乳腺癌患者约有 100 万[1]，近年来呈逐年上升趋势。2010 年，在美国新诊断为乳腺癌的女性约有 20 万例。尽管大力推广公众宣传和普及教育，仍有约 10％ 的女性在确诊时已到晚期，20％ 的患者来源具有区域性[2]。患者诊断为转移性乳腺癌 5 年后复发率可超过 50％，10 年或 20 年后复发的机率也很高[3]。
天然化合物软海绵素 B 在体内外表现出良好的抗癌活性，但因来源不足限制了其应用。Halaven (E27389, NSC2707389, 曾用代号: ER2086526)，是软海绵素 B 经结构优化后得到的一个大环酮类似物，体外试验显示其与天然的软海绵素 B 有相同的亚纳摩尔水平的抗癌活性。给大鼠、犬和患有顽固性或晚期实体瘤患者用药后，Halaven 能迅速、广泛地分布到体内组织中，且终末半衰期很长。Halaven 在已经过化学治疗的患有顽固性或晚期实体瘤患者身上显示了良好的抗癌活性，且与其他抗癌药物，如吉西他滨、顺铂、表柔比星、曲妥单抗、多西紫杉醇、长春瑞滨联用时能产生协同作用。 1 Halaven 的发现
Haichondrin B，是一种大环多醚类化合物，来源于深海中一种黑色海绵类生物（图 1）的天然产物。在临床前研究中，动物试验表现出抗癌活性。但是缺点是结构太复杂，成药性不好。将结构简化（图 2），保持其大环酮类结构，得到
了保持了HB 的活性并水溶性和化学稳定性更好的化合物 Halaven [4]。
图 1 深海海绵 Halichondria okadai
图 2 Haichondrin B 和 Halaven 的化学结构
2 作用机制
微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起重要作用，所以已经成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一[5]。与目前临床应用的其他微管蛋白抑制剂 (如长春碱、长春新碱和紫杉醇) 不同，Halaven是具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，它通过抑制微管蛋白聚合而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，促进肿瘤细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用。 3 药代动力学特性
临床前药代动力学研究结果显示，Halaven 具有快速分布相和较长的消除
相，平均消除半衰期约为 40h[6–7]，其体内药物的药时曲线下面积 (AUC) 和血药峰浓度 (Cmax) 与剂量呈线性比例。该药的稳态分布容积为 43–114 L/m2，血浆清除率为 1.16–2.42L/hm2，消除较慢[8–9]。尽管已经证实 Halaven 经 CYP3A4 代谢，但其不会影响其他经 CYP3A4 代谢的药物，如卡马西平、地西泮、紫杉醇等[10]。 4 临床研究
Goel 及其同事在 Halaven Ⅰ期临床试验中[11]，对 54 例患有不同类型的肿瘤患者进行了临床研究，用以分析 Halaven 的最大耐受剂量，毒理学数据，抗肿瘤活性和药代动力学数据。首先将患者分为两组，第一组 32 名患者每周分别给予 1.4mg/m2 至 2.5mg/m2 不同剂量的给药，以 28 天为一个治疗周期；第二组 21 名患者每三周分别给予 2.5mg/m2 至 4mg/m2 的不同剂量的给药，以 21 天为一个治疗周期。第一组最大耐受剂量为 1mg/m2，第二组最大耐受剂量为 2mg/m2，此时中性粒细胞减少症的发生率约为 17%，当 4mg/m2的剂量时，试验的三名患者都出现了中性粒细胞减少症，还出现了疲劳、脱发等其他不良反应。试验中，两名对紫杉烷类药物耐药的宫颈癌和非小细胞肺癌患者出现了病情好转。另外 2 名紫杉烷类药物耐药的子宫内膜癌和卵巢癌患者 200 天内病情得到了控制。但与临床前研究相反的是 9 名直肠癌患者对 Halaven 没有任何相应。在药代动力学方面 Halaven 表现出了良好的药代动力学参数。在另一项 32 名患者的耐受性试验中[12] 也表明，发热性嗜中性粒细胞减少症是最主要的剂量依赖型严重不良反应，发病率约 4%。79 天的试验阶段，其中 10 名患者病情稳定，有一名患者病情好转。
在 II 期临床试验中[13]，对一组 103 位患有转移性乳腺癌并且接受过蒽环类和紫杉烷类治疗的病人给予 Halaven (1.4mg/m2) 每周一次的静脉注射，以21 天为一个治疗周期。这些患者平均都接受过 4 种化疗治疗方案，病情仍然发展时再使用此药，研究表明有 12% 的患者产生了积极的疗效，延长了患者生存时间。毒理性方面，与Ⅰ期临床试验相似，中性粒细胞减少症仍是主要的严重不良反应，但是在紫杉醇耐受的患者中发生率有所降低（5%）。在 2010 年另一组 299 位患者的试验中[14]，有效率也达到了12.1%。
在Ⅲ期临床试验中 Javier Cortes 选取了 762 例局部复发或者转移性乳腺
癌患者，且曾接受 2~5 种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗。患者被随机分为两组（508∶254），一组接受 Halaven 治疗，为期 21 天的疗程中，第 1 和第 8 天给予 Halaven 剂量 1.4mg/m2。另一组选用现有的治疗方案治疗，观察到 Halaven 组患者与对照组比较总生存统计显著改善，Halaven 组患者平均存活月数明显提高，患者的终止总生存率从 10.65 个月提高至 13.12 个月，试验中，Halaven 主要不良反应为疲劳，和发热性嗜中性粒细胞减少症，三级和四级的神经毒性发生率较小，低于 10%，这也可能是 Halaven 的优势所在[15–16]。 5 结语
Halaven 作为微管抑制剂，可用于治疗转移性乳腺癌患者，Ⅲ 期临床试验证明：与标准化疗药物相比，本品能延长总存活时间，不良反应也可控。目前本品对前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌及非小细胞肺癌的临床研究也正在进行中，对泌尿道上皮癌、前列腺癌及肉瘤的活性研究有待进一步的考察和评价[17]。 参考文献
[1] Sun MK, Alkon DL. Bryostatin 21: pharmacology and therapeutic potential as a CNS drug
[J]. Cns Drug Rev, 2006, 12, 1.
[2] Sun MK, Alkon DL. Dual effects of bryostatin 21 on spatial memory and dep ression [J].
Eur J Pharmacol, 2005, 512, 43–51.
[3] Sapner T, Tormey D, Gray R. Annual hazard rates of recurrence for breast cancer after
primary therapy [J]. J Clin Oncol, 1996, 14, 2738.
[4] Galina K, et al. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged
mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389 [J]. Cancer Res, 2004, 64, 5760.
[5] 尚海，等。微管蛋白抑制剂的研究进展[J]。药学学报，2010，45，1078。
[6] Synold T, et al． A phase I pharmacokinetic and target validation study of the novel
anti-tubulin agent E7389: a california cancer consortium trial [J]. J Clin Oncol, 2005, 23, 3036．
[7] Newman S. Eribulin，a simplified ketone analog of the tubulin inhibitor halichondrin B, for
the potential treatment of cancer [J]. Curr Opin Investig Drugs, 2007, 8, 1057．
[8] Tan A, et al. Phase I study of eribulin mesylate (E7389) administered once every 21 days in
patients with advanced solid tumors [J]. Clin Cancer Res，2009, 15, 4213．
[9] Goel S, et al. A phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel inhibitor
of microtubule dynamics, in patients with advanced solid tumors [J]. Clin Cancer Res，2009，15, 4207．
[10] Zhang Z, et al. Delineation of the interactions between the chemotherapeutic agent eribulin
mesylate (E7389) and human CYP3A4 [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2008, 62, 707.
[11] Antoinette R, et al. Phase I study of eribulin mesylate administered once every 21 days in
patients with advanced solid tumors [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15, 4213.
[12] Sanjay G, et al. A phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel
inhibitor of microtubule dynamics, in patients with advanced solid malignancies [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15, 4207.
[13] Linda T, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with
metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane [J]. JCO, 2009, 27 , 2954.
[14] Javier C, et al. Phase II Study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with
locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine [J], JCO, 2010, 28, 3922.
[15] Twelves C, et al. A phase III study of eribulin mesylate versus treatment of physician's choice
in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane [J]. J Clin Oncol, 2010, 28.
[16] Javier Cortes, et al. Validation of high-performance liquid chromatography–tandem mass
spectrometry assays for the quantification of eribulin (E7389) in various biological matrices [J]. Journal of Chromatography B, 2011, 377, 914.
[17] Morris P. Advances in therapy: eribulin improves survival for metastatic breast cancer [J].
Anticancer Drugs, 2010, 21, 885．
一种新型海洋抗癌药物Halaven 研究进展
