一般上限的计算（10ppm）
后续批次可以含有最高10ppm的物质C. 物质C的一般上限是由（第8页，4.2.3的等式）可能的最小后续产品批量计算所得；那么批量最小的就是物质B和G的50KG.
MACOppm?10?10?6(kg/kg)?50(kg)?5?10?4(kg)?500(mg) 对应的擦拭限度目标值 (从 4.2.4的方程式得到):
TV[?g/dm2]?MACO[?g]500000[?g]??333[?g/dm2] 22TS[dm]1500[dm] 所以，一般MACO上限是500mg-对应的擦拭限度为333[?g/dm2]。这个结果需要与根据剂量/无效应剂量计算出的限度相比较。
Matrix calculations of swab limit according to requirement based on therapeutic dose/NOEL: 根据基于治疗剂量/NOEL 要求的矩阵法计算擦拭限度:
可以根据4.2.1的公式（标准治疗剂量TDD已知）或根据4.2.2的公式（如果TDD未知，由NOEL无效应剂量计算），计算出每个可能“后续产品”的最大允许带入量（MACO）。根据4.2.3的公式，计算以ppm计的相应浓度。然后根据4.2.4公式，计算出擦拭目标值。 口服和注射服用的物质C的安全因数为1000，并保持常数。所有“口服计算”的TDDprevious都为40mg, “注射计算”使用的TDDprevious 都为120mg。“后续物质”的批量和TDDnext/NOEL可以根据不同物质的不同剂型，从数据表格中收集。结果插入到后续表格中（结果中两个有效值）。最大允许带入量和擦拭限度的最差情况用黑体字标示。在表格的最后一行用黑体表示口服与注射比较的总体最坏情况。
物质 MACO [mg] CONC[ppm] Inhal Oral Par Oral Par 吸入口服 注射 口服 注射 * 物质A 800000 64 000 - 4 000 320 物质B 8 000 2 400 - 160 48 物质D 120000 360000 - 1 000 3 000 物质E 1 000 60 000 - 5 300 物质F 3 600 300000 - 4 300 物质G 130000 170000 - 2 700 3 400 最坏情况 1 000 2 400 - - - *符号”-”表示因为没有吸入产品，所以没有该数值。
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擦拭目标值[?g/dm2] Inhal 吸入 - - - - - - - Oral 口服 530000 5 300 80 000 670 240 89 000 670 Par 注射 43 000 1 600 240000 40 000 200000 110000 1 600 Inhal 吸入* - - - - - - - 如果继物质C后生产物质E，根据剂量计算得出的擦拭限度最低。那么可允许带入量（MACO）(1000 mg = 1 g)也最低。从表格可明显看出，相应的CONC是5ppm.由于物质E的最小批量(200 kg)比最差情况的最小批量(50 kg)要大，所以得出的CONC值比一般限度低。
下表格列出分别由一般限度10ppm和TDD/NOEL计算得出的最大允许带入量和擦拭限度值的对照。 Value of值 由标准治疗日剂量/无效应最严格情况 10 ppm限度 剂量(TDD/NOEL)计算的限度 500 mg 330?g/dm2 1000 mg 670?g/dm2 500 mg 330?g/dm2 MACO 擦拭目标值
经过对比可以发现，由10ppm限度计算得出的结果要求更严。
烘干机X中物质C的擦拭限度为330?g/dm2 ，最大允许带入量MACO为500mg。 在例4中，计算出物质C的限度。为了确定其他物质的限度，每种物质应建立一个矩阵图。然后计算每种物质的可允许带入量（MACO）和擦拭目标值。计算得出的限度应和由MAXCONC计算的限度做比较，以要求更严格的那个限度为准。 4.2.4.2结果评估
如果所有表面都已取样，样品已经检测，那么将检测结果和可接受标准进行对比。下文的例子中，将MACO设定为可接受标准。这种情况下，应该计算擦拭总值。有些样品检测结果可以高于目标值，而有些低于目标值。 程序
使用下面的公式，从擦拭结果计算出允许带入量(CO)：
CO[?g]??(Ai[dm2]?mi[?g/dm2]
CO 由擦拭检测结果计算出的，洁净的、与产品接触的设备表面上，某种物质（可
能带入的）的真实（经过测量）总数量。
Ai 设备# i上检测的面积。
mi 单位擦拭面积内的一次擦拭的数量，以?g/dm2 计。 Example 5: 某公司已经按照批准的验证方案实施了清洗验证研究。擦拭结果如下表所示。每个擦拭结果进行带入CO计算。
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擦拭结果补偿前擦拭结果按95%回收率补擦拭编号擦拭位臵 (mg/dm2) 偿后(mg/dm2) # 擦拭1 进口阀 0.30 0.32 擦拭2 出口阀 0.40 0.42 擦拭3 干燥器顶部 0.20 0.21 擦拭4 干燥器底部 0.20 0.21 擦拭5 干燥器中心左部 0.24* 0.25* 擦拭5 干燥器中心右部 0.20 0.21 - 所有擦拭部位 - - *如果同一表面进行多次擦拭，那么取擦拭最差结果来计算可能带入量（CO）。 擦拭部位面积(dm2) 2 2 249 250 997 1500 部位上的数量(g) 0.0006 0.0008 0.052 0.053 0.25* (按照最坏情况计算) 0.36 第10页/共43页
现在是时候评估擦拭检测结果!
a) 如果可接受标准为擦拭限度0.33 mg/dm2：那么上表中的结果是否可接受？ b)如果可接受标准为最大允许带入量0.50g: 那么上表中的结果是否可接受？
答案a) 结果不能接受。出口阀的擦拭结果不能接受。必须作为偏差来处理，并且采取相应解决措施。出口阀的现行清洗验证不符合要求（然而，现行清洗验证适合其他擦拭部位）。
答案b)：各个结果可以接受，因为各个部位的擦拭总量低于最大允许带入量MACO。 从a)和b)的结果的差异可以看出，公司用最大允许带入量MACO作为标准更简单一点。然而，建议也使用擦拭限度方针，原因之一就是分析方法在擦拭结果的一定范围内得到验证。另一个原因是某些设备部位的污染情况会非常严重。如果某些设备非常干净，而其他设备很脏，这种方法是不可取的。一种做法就是，MACO和擦拭的限度都要设定，既使用以下可接受标准：
可接受标准3： 最大允许带入量MACO必须不能超过设备链的擦拭总量(见4.2.4.2)。 可接受标准2：采用下列要求最严格的一项：
基于治疗剂量（见第4.2.1节）或NOEL（见第4.2.2节）计算的擦拭限度。 基于一般”ppm限度”(见第4.2.3节)计算的擦拭限度
可接受标准AC2.1：除阀门之外的所有面积使用计算得出的擦拭限度。
可接受标准2.2：如果可接受限度AC 3的要求可以满足，阀门的可接受标准是计算擦拭限度的10倍。
正如上文所提到的，可接受标准AC2.2的意义就是，为了使阀门或某些部位的擦拭限度高一些，其他部位的擦拭结果就要比目标值低，从而让带入量CO低于最大允许带入量。 4.2.5淋洗限度
假定设备中的残留量与最后一次清洗/蒸馏或淋洗溶剂中的残留量相同。这个假定是根据最坏情况的基础上作出的，即更多的清洗或淋洗所洗出的残留量不会高于用于检测的溶剂洗出的残留量。
一般根据第4.2.1和4.2.3中的计算程序，计算每次产品转换的最大允许带入量，且具体可接受标准由以下等式算出。
MACO[mg]TV[mg/l]? V[l]TV：目标值
V：淋洗或蒸馏体积[l]
取样（如1L），用合适的分析方法测定样品中的残留量，并根据以下等式计算整个设备中的残留量。
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M = V * (C - CB)
M 用mg计的清洁设备中的残留量 V 以l计的最后一次淋洗或清洗溶剂量 C 以mg/l计的样品中的杂质浓度
CB 以mg/l计的清洁或淋洗溶剂空白。如果一次取了多个样品，只要使用的溶剂是同一
个批次，所有样品可以使用一个空白。 要求：M<目标值
5.0清洁水平 5.1简介
典型的API生产工艺包括各种化学反应和精制步骤，以及物理变化步骤。一般来说，早期步骤需要进一步加工和精制，去除前产品的带入量。
前物质量或者我们所说的清洁水平根据清洁步骤和同一设备（链）中将要生产的物质而确定。清洁水平可以保证API免于被不可接受水平的前物质所污染。
API或相关中间体通常在多用设备中生产，并且产品变换频繁，从而需要大量的清洗工作。在此章节中，将为读者介绍清洁水平的概念，将清洗和清洗验证次数降到最低，同时不影响API的安全性。 5.2 程序
CEFIC-APIC清洁验证指南推荐三个可以实施的清洁水平。这种方法在下面表中列出，然而值得一提的是，也可以根据工艺性质和公司具体情况添加更多清洁水平。 水平 清洁彻底性 清洁验证 2 前产品的带入量很关键。要求清洁达到设定的带必须。 入量限度。 1 前产品的带入量比较关键。清洁应将带入量降低从不需要增加到必到比水平2稍宽的限度内。 须(可接受带入量限度较宽泛) 0 如果带入前产品不关键，可以粗略清洁。 不需要。 在原料药厂，多用设备变换产品时，如何建立清洁水平的一般性方法在图1中呈现。
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01 APIC清洗验证指南(APIC,中文)
