（最小批量/标准治疗日剂量）。如果所有产品的安全因数相同，就可以这样做（否则应该选择MBS/(TDD* SF)比例最低的情况)。
4.2.2基于毒性数据
如果物质的治疗剂量未知（如，中间体和清洁剂的毒性数据无法得知），可以使用其毒性数据来计算。 程序
根据以下等式计算出NOEL（无效应剂量）值，再用NOEL值计算出MACO的值。（见40页参考书目[3]）
LD50 (g/kg) x 70 (kg a person)
NOEL = -----------------------------------------
2000
按照以下等式，可以计算出MACO(最大允许带入量)：
NOEL x MBS
MACO = ------------------------------
SF x TDDnext
MACO 最大允许带入量：验证研究产品(“前物质，previous”)的可接受转移量。 NOEL 无效应剂量
LD50 以g/kg计量的动物至死量50。重要的是动物辨别(大鼠、小鼠等)和给药
方式(静脉、口服等)。
70kg 70kg是成年人的平均体重。 2000 2000是一个经验常量。
TDDnext 后续产品的最大日常日剂量。 MBS 后续产品的最小批量。 SF 安全因子
安全因子(SF)因用药方式不同而不同。通常，口服制剂的原料药的安全因子为200。下文中，列举出各种物质/剂型的不同安全因子值。 安全因子： 外用 10 .－ 100
口服 100 . －1000 注射 1000 －. 10 000
注：对于开发中的原料药，由于还没有足够的认知，所以安全因子的值因相对较高。
如果治疗剂量数据未知或不相干时，一般使用毒性数据来计算最大允许带入量。 如果前产品是一个中间体而后产品是一个原料药时，通常使用毒性数据来计算最大允许可带入量。
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4.2.3一般限度
如果根据治疗剂量或毒性数据两个方法计算出的结果不可接受或中间体的毒性数据未知时，就可以使用一般限度(参见4.2.1或4.2.2)。公司可以设定一个上限作为策略。一般限度通常被设定为污染物质在后续批次中的最高浓度的上限。 根据剂量计算，验证研究物质在后续其他产品批次中的可接受浓度（CONC）为：
MACO
CONC = ------------------------------
MBS
MACO 最大允许带入量：验证研究产品(“前产品，previous”)的可接受转移
量。由治疗剂量和/或毒理数据计算得出的。
MACOppm 最大允许带入量：验证研究产品(“前”previous产品，)的可接受转
移量。由一般限度ppm计算得出的。
CONC “前”物质在后续批次中的浓度(kg/kg或ppm)。由治疗剂量和/或毒理数
据计算出最大允许带入量（MACO），然后计算出污染物质的可接受浓度。
MAXCONC “前”物质在后续批次中的最大允许浓度的一般限度(kg/kg或ppm)。 MBS 后续产品的最小批量
根据各个公司的产品的不同属性（如毒性，制药活性，原料药的MAXCONC一般为10ppm），污染物质在后续批次中的最高浓度的一般上限（MAXCONC）在5-100之间而不等。
注-如果你确定使用清洁水平的理念（参考第5节，第12页），那么不同清洁水平的安全因子（ppm 限度）也不同。特别是，如果需要清除的产品和API处于同一合成链，且指标被API指标覆盖，那么可接受的清洁水平比较高。
如果计算得出的（由治疗剂量/毒性数据计算出的MACO而计算出的）前物质在后续批次中的浓度超出MAXCONC,那么以MAXCONC为限度。 程序
根据以下等式，由一般限度算出MACOppm。
MACOppm = MAXCONC x MBS
例如，如果一般上限为100ppm：最大允许带入量（MACO） = 后续产品最小批量（MBS）的0.01%，如果一般上限为10ppm： 最大允许带入量（MACO） = 后续产品最小批量（MBS）的0.001%
注：ICH文件（Q3）指出，检测产品中可能出现高达0.1%的单个未知杂质或0.5%的未知总杂。
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例如3:
清除产品B。其标准日剂量为250mg,批量为50KG。后续产品的标准日剂量为10mg,批量为200kg。公司设定的一般上限为10ppm。计算A中B的最大允许带入量MACOppm。
MACOppm = 0.00001 (mg/mg) x 200 000 000 (mg) = 2000 (mg) 结果： 最大允许带入量为2g(2 000 mg)
最差情况下，API A中最多可以出现2g的B。这个结果相对于例2算出的5kg更加合理。
4.2.4 擦拭限度
假定物质在设施表面的分布是均匀的，可以为每次擦拭设定一个值。这个可以作为分析方法和检测限度的制定提供基本信息。 程序
使用以下等式，计算出整个设备链的擦拭限度目标值。
TV[?g/dm2]?MACO[?g] 2TS[dm]TV：目标值 TS：总表面积
一条设备链和一件设备中的不同表面可以使用不同擦拭限度。但是使用这种方法，那么设备链的总限度必须低于MACO(见第9页的4.2.4.2-如果计算总限度。) 4.2.4.1对于每个检测项目，一般需要设定两个可接受标准（AC）. 可接受标准1(AC1)：一般为“无可见残留”。
可接受标准2(AC2)。下列擦拭限度中要求最严格的一个。 根据治疗剂量或毒性计算得出的擦拭限度(见4.2.1节与4.2.2节)。 根据一般“ppm限度”得到的擦拭限度(见4.2.3节)。
可接受标准AC3，设备链的擦拭总值不能超过最大允许带入量（MACO）(见第4.2.4.2节)。
一般选择使用AC2和AC3其中的一种（擦拭限度是由MACO计算所得）。然而，两者也可以同时采用，并对于不同类型的设备设臵不同的擦拭限度。如果有些部位的数值比较低，那么其他的擦拭限度可以比目标值高。只要计算出的总值比MACO低即可（参见4.2.4.2）。
决定可接受限度时，应当考虑相关涉及设备中所有后续产品的情况。建议建一
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个矩阵图，计算所有情况的限度。要么制定每种产品的可接受标准，要么选择所有产品组合的最差情况的限度。 例如 4:
如下文列表所示，一个设备链（烘干机X）中生产多种物质。继物质C之后，可以生产其他六种物质中的任意一种。物质C的制剂给药方式为口服和注射。公司采取的方针基于以下三个要求：
1.任何产品中不能包含超过10ppm的来自上批次的污染物质。
2.病患者不得接触高于治疗剂量的1/1000（相同剂型的标准治疗日剂量）的其他原料药。
3.如果剂型相同，但是标准治疗剂量未知，那么患者不得接触高于无效应剂量的1/10000的其他原料药（相同剂型的TDD未知）。
计算物质C的MACO值及擦拭限度。这种情况下，所有设备表面可以使用同一个擦拭限度。
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数据表： 面积：1500 dm2 烘干器X 物质A 物质B 物质C 物质D 物质E 物质F 物质G MBS 后续产品的最小批量 Kg 200 50 200 120 200 1000 50 TDD 标准治疗日剂量 mg Oral Par 口服 注射 10 375 250 40 120 40 40 400 400 15 35 Safety factor 安全因数 (SF) Oral Par 口服 注射 1000 1000 1000 10000 1000 1000 1000 1000 10000 10000 10000 1000 1000 1000 NOEL 无效应剂量 mg Oral Par 口服 注射 250 8000 11000 Inhal 吸入 Inhal 吸入 第7页/共43页
01 APIC清洗验证指南(APIC,中文)
