作可参照上述3.2项进行。
对于定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。
如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 3、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。
4、对至少1~3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。
如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定。
5、考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。
如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。
五、变更药品制剂的生产工艺
制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。
（一）总体考虑
制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。
（二）I类变更
1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 1.1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。
对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
1.2、研究验证工作
此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。
2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更
这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。
此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。
3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更 对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。由于缓释/控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于I类变更的范围。
这种变更药品质量标准应不得改变，标准修订仅限于药品的外形变化。研究验证工作详见表5-1。由于制剂形状改变可能对其易碎性有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。
表5-1改变药品制剂的生产工艺（I类变更） 变更情况 ? 增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 ? 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变3 更 ? 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴2,3 1,2,3,4 1,2 前提条件 研究验证工作 1,2 1,2 道栓的形状、尺寸变更 前提条件 1 制剂生产工艺没有改变。 2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 3 药物溶出或释放行为没有改变。 研究验证工作 1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。 2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。 3 对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。 4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。 （三）Ⅱ类变更 1、变更生产设备
1.1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。
如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。 1.2、研究验证工作
为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表5-2）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项
目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产设备变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。
对变更后生产设备需注意按照GMP有关要求进行验证研究。 2、变更制剂生产过程 2.1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。
此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产过程变更应不降低产品的无菌保证水平。
2.2、研究验证工作
为考察变更对药品的影响。需进行相应的研究验证工作（见表5-2）。
研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品生产过程变更并未引起药品
已上市化学药品变更研究的技术指导原则概论(DOC 81页)[最新实用型资料]
