NA: 不适用
FOLFOX4 和 LV5FU2 中位总生存数 中位总生存数， 月 LV5FU2 FOLFOX4 单独使用奥沙利铂 (CI 95%) 意向治疗分析 一线治疗药物 NA – – EFC2962 对数秩检验P = 已接受过治疗患者 – – – EFC4584* 对数秩检验 P = (对 CPT-11 联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药 已接受过治疗患者 NA NA – EFC2964 (对5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗耐药) NA: 不适用
在最初有症状、已接受过治疗的患者中 (EFC4584), 与那些接受5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗的患者相比，接受奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗的患者中，可观察到有较高比例的患者疾病相关症状的明显改善 % versus %, p = 。
在未接受过治疗的患者中(EFC2962), 根据生活质量指标分析，两治疗组之间没有统计学差异。
然而，有关健康和疼痛的生活质量评分，对照组通常较好；有关恶心和呕吐方面，奥沙利铂治疗较差。
在辅助治疗中，III期对比研究 即 MOSAIC,或 EFC3313研究,2246 例患者(899例II/ Dukes B2期和1347例III/Dukes C期)在原发结肠癌完全切除以后，随机分配入5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗组(LV5FU2, N=1123 (stage B2/C= 448/675))或奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗组(FOLFOX4, N=1123 (stage B2/C = 451/672)) 中。
EFC3313: 总人群中3年时无病生存(意向治疗分析)* 治疗组 LV5FU2 FOLFOX4 3年无病生存率 – – (95% CI) 风险比 (95% CI) – 分层对数秩检验 P = * 随访期中位数月(所有患者随访至少3年). 该研究显示：根据3年无病生存率，奥沙利铂与5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合治疗(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亚叶酸单独治疗(LV5FU2)具有明显的总体优势。
EFC3313: 不同分期患者的3年无病生存（意向治疗人群分析*） 患者分期 分期 II 分期 III (Duke’s B2) (Duke’s C) 治疗组 LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3年时无疾病生存百分数 – – – – (95% CI) 风险比 (95% CI) – – Log rank test P = P = *随访中位数时间为 月(所有患者随访至少3年)。 总生存 (意向治疗人群分析):
在对MOSAIC 研究的主要终点即3年无病生存分析时， FOLFOX4治疗组以及LV5FU2治疗
组中分别有%和% 的患者仍然存活。FOLFOX4治疗组的死亡率总体减少10%，但没有达到统计学意义 (风险比 = 。
在II期亚组(Duke‘s B2)患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2治疗组的上述数值分别为%和% (风险比 = ，在III期亚组(Duke’s C) 患者中，FOLFOX4 和 LV5FU2治疗组的上述数值分别为%和% (风险比 = 。 儿童患者
已经在两项临床I期（69名患者）和两项临床II期（166名患者）研究中，对奥沙利铂单一用药进行了评估。共有235名实体瘤儿童患者（7月龄到22岁）接受了治疗。
在一项临床I/II研究中，每四周为一个周期，在用药第1、8和15天（1个周期中），将奥沙利铂持续2小时输注给43名难治性或复发性恶性实体瘤（主要为神经母细胞瘤和骨肉瘤）患者，最多给予6个周期。28名儿童患者在临床I期研究中接受了治疗，
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该研究共有6个剂量水平，从40 mg/m 开始，最高为110 mg/m。对于3名接受110
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mg/m剂量的患者而言，2名患者出现了剂量限制性毒性（DLT），这种DLT为外周感觉神
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经性疾病。因此，推荐剂量（RD）被确定为90 mg/m，在第1、8和15天经静脉给药，
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每四周为一个周期。15名患者接受了从临床I期研究中获得的推荐剂量90 mg/m静脉给药，感觉异常（60％，G3/4：％）、发热（40％，G3/4：％）和血小板减少症（40％，G3/4：％）为观察到的主要不良事件。
在第2项临床I期研究中，每三周为一个周期，在第1天（1个周期中），将奥沙利铂通过
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静脉持续2小时输注给26名儿童患者，该研究共有5个剂量水平，从100 mg/m开始，最高为
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160 mg/m，最多给予6个周期。在最后1个剂量水平时，每2周为一个周期，在第1天，给予
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奥沙利铂 85 mg/m，最多9个周期。患者患有转移性或不能切除的实体瘤（主要为神经母细胞瘤和肾上腺神经节神经母细胞瘤），对于这些肿瘤而言，不存在标准的治疗，或者标准
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治疗不再有效。在2名接受160 mg/m 奥沙利铂的患者中，观察到的DLT为外周感觉性神经
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疾病。推荐剂量为130 mg/m ，每3周为一个周期。同时也发现85 mg/m ，每2周为一个周
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期的剂量是可以耐受的。基于这些研究，进一步在临床II期研究中，应用了130 mg/m的奥沙利铂，每3周为一个周期，在第1天（1个周期中）持续2小时经静脉输注给药。
在一项临床II期研究中，43名儿童患者因复发性或难治性胚胎CNS肿瘤而接受治疗，治疗在未出现疾病进展或不可接受的毒性下，最长可达12个月。在体重低于10 kg的患者中，所应用的奥沙利铂剂量为 mg/kg。被报告的最常见的不良事件为白细胞减少症（％，G3/4：％）、贫血（％，G3/4：％）、血小板减少症（％，G3/4：％）、呕吐（％，G3/4：％）、中性粒细胞减少症（％，G3/4：％）和外周感觉神经病（％，G3/4：％）。观察到1例部分缓解病例（客观缓解率：％）。
在第2项临床II期研究中，123名儿童患者由于复发性实体瘤、尤文氏肉瘤或外周
PNET、骨肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤而接受治疗，最长治疗12个月或17个周期。在年龄小于12月龄的患者中，所应用的奥沙利铂剂量为 mg/kg。最常被报告的不良事件为外周感觉神经病（％，G3/4：％）、血小板减少症（％，G3/4：％）、贫血（％，G3/4：％）、呕吐（％、G3/4：0％）、恶心（％，G3/4：％）和AST增高（％，G3/4：％）。没有观察到缓解病例。
在105名儿童患者中，对第1个周期中可超滤铂的药代动力学参数进行了评估。在儿童患者中，应用群体药代动力学分析方法估计的平均清除率为 L/h。在儿童癌症患者中，铂
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清除率的患者间变异性为％。在超滤液中，当奥沙利铂的剂量为85 mg/m时，铂的平均药代动力学参数如下所示：Cmax为 + mcg/mL，AUC0-48 为 + mL，AUCinf 为 + mL，当奥沙利
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铂的剂量为130 mg/m时，铂的平均药代动力学参数如下所示：Cmax 为 + mcg/mL，AUC0-48为 + mL，AUCinf为 + mL。在临床II期研究中，对药代动力学可评估的43名儿童患者实施了药代动力学/药效学分析。结果显示，在该儿童患者人群中，在AUC和安全性参数（胃肠道疾病、神经系统疾病、肾脏和泌尿系统疾病或血液学疾病）之间，不存在任何相关性。
在上述儿童患者人群中，尚未确立奥沙利铂单一药物的有效性。由于缺乏肿瘤反应，两项临床II期研究中的募集工作被停止。 肾功能受损患者
在不同程度肾功能患者中研究了奥沙利铂的分布问题。奥沙利铂的消除与肌酐清除率显著有关。与肾功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，肾功能受损患者的血浆超滤（PUF）铂的总人体血浆清除率降低，轻度肾功能受损患者（Clcr=50～80 mL/min）降低了34%，中度肾功能受损患者（Clcr=30～49 mL/min）降低了57%，重度肾功能受损患者（Clcr<30mL/min）降低了79%。随着肾功能受损程度的增加尤其是在严重肾功能受损患者群中，β和γ血浆超滤铂的半衰期有增加的趋势。然而，由于个体差异大以及严重肾功能受损患者人数少（4名），此结果还不具结论性。在严重肾功能受损患者中，铂经尿液排泄率及超滤铂的肾脏清除率也减少（见【用法用量】和【注意事项】部分）。 【药理毒理】 药效学特性
细胞毒作用 其它抗癌药物
ATC编号： L01XA03
奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体。顺式-[草酸（反式-1-1-1，2-DACH）铂]。
奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。
在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用的协同细胞毒作用。
关于奥沙利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。
临床前安全性研究资料
在临床前研究中，以单次给药和多次重复给药的方法对多种动物(包括小鼠、大鼠、狗和/或猴)进行研究时观察的靶器官包括：骨髓、胃肠道系统、肾脏、睾丸、神经系统，以及心脏等。在动物中观察到的靶器官毒性除了心脏以外，其它的毒性反应与其它含铂类药物、和其他通过作用于DNA而用于人癌症治疗的细胞毒药物产生的毒性一致。心脏毒性仅在狗中见到，包括电生理异常导致的致命性室颤。心脏毒性对狗有特异性，不仅因为它
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仅仅发生在狗身上，而且因为引起狗死亡的心脏毒性的相似剂量（150 mg/m）在人类可以很好地耐受。大鼠感觉神经细胞的临床前研究表明，奥沙利铂引起的急性感觉神经症与电压依赖的 Na离子通道的交互作用有关。
奥沙利铂在哺乳动物中可以导致基因突变，在大鼠中可以产生胎鼠致死性的毒副作用。也有人认为奥沙利铂有可能是一种致癌物，尽管尚无此方面的研究。 【药代动力学】
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复合物中每个独立的活性代谢产物的药代动力学尚未确定。奥沙利铂130 mg/m静脉
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输注2小时，每3周重复1次，用1--5个周期时，以及奥沙利铂85 mg/m静脉输注2小时，每2周重复1次，用1--3个周期时，其超滤铂—各种形式未结合的铂类(有活性和无活性)—药代动力学参数如下：
超滤铂药代动力学参数总结
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奥沙利铂以多种剂量方式给药：85 mg/m每2周1次，130 mg/m每3周1次的超滤液的
评估
剂量 Cmax g/ml 2AUC0-48 /ml AUC /ml T1/2α （h） T1/2β (h) T1/2γ (h) 391 406 Vss (1) 440 199 85 mg/m SD平均值 2 CL (1/h) 130 mg/m 273 582 SD平均值 261 22平均AUC0-48, Cmax值在第3周期（85 mg/m）或第5周期（130 mg/m）计算 平均AUC，Vss，CL和CLRD-48h值在第1周期计算。
Cfinal, Cmax, AUC, AUC0-48，Vss和CL值利用非房室模型分析法计算 T1/2α, T1/2β 和T1/2γ值用房室模型分析法计算（1-3周期）
在2小时输液结束时，15%的铂存在于体循环中。剩余的85%迅速扩散到组织内或随尿排出。由于奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白进行不可逆的结合，导致结合物的半衰期接
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近红细胞和血浆白蛋白的自然寿命。85 mg/m每2周1次或130 mg/m每3周1次，未见到血浆超滤液中有蓄积现象，第1周期中可以保持稳定状态。个体间及个体内差异通常较低。
在体外，代谢物被认为是非酶性降解的结果。尚无证据表明细胞色素P450介导了二氨基环己烷环的生物转化。
奥沙利铂在病人体内要进行充分的生物转化。2小时输注结束后，血浆超滤物中检测不到完整的药物。几种细胞毒性生物转化产物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基环己烷基铂类成分等，均可在外周循环系统中检测出来，稍后，还可发现许多非活性的结合物。
铂类主要经尿排出，多在用药后48小时内清除。第5天时，大约有54%随尿排出，只有不到3%随粪便排出。
当肾功能不全，清除率明显下降，如从± l/h降到± l/h时，其分布体积也显著下降，从330±降到241±，统计学上有显著差异。严重肾功能不全时，对铂类清除率的影响尚未进行评估。 【贮藏】
包装好的产品：没有贮存的特殊警告。 配制的溶液：应立即稀释。 制备完成的输注液：
应贮存在2℃到8℃之间，不超过24小时。
使用前检查其透明度，只有澄清而无杂质的溶液才能使用。 该产品仅供单次使用，任何剩余的溶液均应丢弃。 【包装】
玻璃瓶，氯丁基橡胶盖，1瓶/盒 【有效期】
上市包装的产品有效期：36个月 原包装瓶中配制的溶液：
从微生物和化学角度，配制的溶液应立即稀释。 制备完成的输注液：
制备完成的输注液在2℃-8℃之间期理化性质的稳定性可保持24小时。从微生物学角度看，输注液应立即使用。
如果不立刻使用，贮藏时间在2℃
到8℃之间不应长于24小时，除非稀释是在可控制的确认为无菌的条件下进行。 精心搜集整理，只为你的需要
注射用奥沙利铂说明书--乐沙定
