替格瑞洛在冠心病治疗中的研究进展
吴龙梅，李幸洲，田新利，李俊峡 【期刊名称】中国循证心血管医学杂志 【年(卷),期】2015(000)001 【总页数】3
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是威胁人类健康的常见病、多发病，其发病率呈逐年增高趋势。过去十年，阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂—氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的基石。然而，氯吡格雷对血小板活性抑制力低、个体差异大，据报道约15%～48%的患者存在氯吡格雷低反应现象[1-4]。越来越多的证据表明，血小板活性持续增高与不良临床预后相关，包括再缺血事件风险的增加[4,5]。另外，氯吡格雷还存在不可逆性结合P2Y12受体、需经肝脏转换、起效慢等缺点。虽然普拉格雷可在一定程度上克服上述缺点，但其明显增加大出血风险，限制了在临床中的应用。替格瑞洛作为一种新型口服抗血小板药物，随着PLATO研究结果的公布，在临床中的应用越来越广泛，下面将对替格瑞洛自身特点及临床研究进展作一综述。
1 药代动力学及药效学
替格瑞洛是一种选择性P2Y12受体抑制剂，能够迅速被吸收，中位达峰时间为1.5 h，主要经粪便排泄；在血浆、尿及粪便中共10种代谢产物，其中只有AR-C124910XX有活性，AR-C124910XX在血浆中也迅速出现，中位达峰时间为3.0 h[6]。替格瑞洛主要经CYP3A途径代谢，CYP3A4和CYP3A5是导致其代谢产物AR-C133913XX和ARC124910XX产生的主要酶类，因此替格瑞洛可能与强CYP3A抑制剂或诱导剂之间存在药物相互作用[7]，使用时应注
意。尽管有研究发现[8]，年长患者较年轻患者替格瑞洛和ARC124910XX的AUC和Cmax增高，女性患者增高程度高于男性，但无临床意义。在严重肾功能损害及轻度肝功能受损的患者中亦未观察到明显差异[9,10]。因此，替格瑞洛无需根据年龄、性别、肝肾功能调整剂量。
替格瑞洛抑制血小板活性具有起效快、作用强的特点，ONSET/OFFSET研究[11]表明：替格瑞洛较氯吡格雷负荷剂量起效更快，约2 h左右血小板抑制程度达到最高；给药后24 h内任一检测时间点及维持治疗阶段，替格瑞洛抑制血小板聚集的程度均高于氯吡格雷，并且停药后药效终止也快。另外，替格瑞洛为非前体药物，不需肝脏代谢参与，避免了肝功能对药物作用的影响，且目前研究表明替格瑞洛不受ABCB1、CYP2C19基因型的影响，对氯吡格雷低反应患者同样有效[12]。
2 主要临床研究数据
DISPERSE研究[13]是一项随机、双盲、平行对照研究，该研究入选稳定型冠心病患者200例，随机分为替格瑞洛50 mg bid、100 mg bid、200 mg bid、400 mg qd及氯吡格雷标准维持剂量75 mg qd，结果表明，替格瑞洛剂量在50 mg bid时抑制血小板聚集不达标，400 mg qd时增加大出血风险，剂量在100 mg bid、200 mg bid时是安全的，且在呼吸困难和室性间歇方面耐受性较好，为以后临床研究的剂量选择提供了参考。
DISPERSE-2研究[14]是一项随机、双盲、双模拟的研究，进一步探讨了替格瑞洛的安全性、耐受性及药效学。该研究入选非ST段抬高心肌梗死患者990例，按照1:1:1比例随机分为替格瑞洛90 mg bid、180 mg bid和氯吡格雷300 mg负荷剂量后75 mg qd至12周。替格瑞洛组患者随机给予或不给予
270 mg负荷量，氯吡格雷组既往服用过氯吡格雷的患者直接给予75 mg qd。所有患者中66%进行了诊断性冠脉造影检查，43%接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），9%接受冠状动脉旁路移植术（CABG）。4周时三组主要出血的发生率分别为9.8%、8.0%、8.1%，无统计学差异。12周时三组总出血的发生率分别为10.9%、11.4%、9.9%，高剂量替格瑞洛组小出血事件的发生率增加。与不给予替格瑞洛负荷剂量患者相比，服用负荷剂量患者48 h内大出血和小出血的发生率升高。亚组分析中，既往未服用氯吡格雷的患者，4周时替格瑞洛组抑制血小板聚集程度高于氯吡格雷组；既往服用氯吡格雷的患者，氯吡格雷组血小板聚集率基线水平为38%，继续服用氯吡格雷无明显下降，而两种替格瑞洛剂量组血小板聚集率均明显下降。在安全性和耐受性方面，替格瑞洛组呼吸困难的发生率较高，呈剂量依赖性，27%在24 h内完全缓解，48%可持续超过15 d；替格瑞洛组室性间歇的发生率也较高，但不需要中断药物，也未观察到嗜睡、晕厥等临床症状。该研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集作用强于氯吡格雷，90 mg bid时是安全有效的，而180 mg bid的安全性稍差，90 mg bid更适用于临床。
RESPOND研究[15]是对稳定型冠心病患者接受氯吡格雷300 mg负荷剂量后有或无反应患者对替格瑞洛的反应性的研究。通过测量应用氯吡格雷前和后6～8 h的ADP诱导的血小板聚集率评价对患者氯吡格雷有或无反应。血小板聚集率的绝对变化≤10%定义为无反应。该研究为交叉设计，无反应和有反应患者随机接受氯吡格雷或替格瑞洛治疗14 d，然后无反应患者全部交换治疗，有反应患者一半改为替格瑞洛，另一半继续接受氯吡格雷治疗。氯吡格雷改为替格瑞洛患者，血小板聚集率从59%下降至35%（P＜0.0001），而替格瑞洛
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