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毕 业 论 文
支气管哮喘的免疫发病机制
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【摘要】本篇综述主要根据近几年来对支气管哮喘免疫发病机制的研究，探讨参与哮喘发作的多种免疫机制及最新的研究进展。如比较肯定的THI/TH2失衡学说，以及还有待于补充和完善的调节性体细胞学说，树突状细胞学说等。通过对多种免疫机制的认识，给临床治疗哮喘提供新的思路。
【关键词】THI/TH2失恒 调节性体细胞 树突状细胞 细胞因子网络
支气管哮喘
支气管哮喘是一种由多种细胞（包括气道的炎症细胞和结构细胞）和细胞组分介导的慢性气道炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，并可引起喘息，气急，胸闷，咳嗽等症状的反复发作，症状在夜间和清晨尤其明显。哮喘是一种严重危害人体健康的慢性疾病，全球哮喘约有3亿【1】。揭示哮喘的发病机制，对于哮喘的控制和治疗有重要的现实意义。目前公认哮喘属于1型超敏反应，近几年来，在这个基础上，产生了大量的从免疫学方面揭示哮喘发病机制的实验性研究，并获得了较为突出的成果。本文将立足于哮喘的免疫发病机制，综述近几年来最新的研究成果。
1 Th1/Th2失衡学说
Th1细胞和Th2细胞相互调节对维持特异性免疫功能平衡至为重要。Th1细胞主要介导细胞免疫和炎症反应,抗病毒和抗胞内寄生菌感染,参与移植物排斥;Th2细胞主要涉及B细胞增殖,抗体产生和超敏反应。Th1细胞和Th2细胞相互制约可以有效进行调节并维持免疫平衡。Th1细胞主要分泌IL-2、INF-γ和TNF-β。IL-2的主要活性是支持T细胞的分化和生长,促进CTL细胞、NK细胞和巨噬细胞分化。INF-γ是最典型的Th1型细胞因子,其主要作用有活化巨噬细胞,使之产生IL-12,IL-12又作用于Th1细胞、NK细胞和CTL细胞。此外,INF-γ还促进MHC抗原的表达,增加抗原的递
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呈和促进抗原被识别。并且INF-γ可以诱导B细胞产生同种异型抗体。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-5、IL-6和IL-3。IL-4、IL-5和IL-6刺激B细胞分化、成熟和Ig类别转换。IL-5还作用于嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,是嗜酸性粒细胞增多的直接原因。IL-10抑制巨噬细胞和其他APC细胞的功能,并以此抑制特异性免疫细胞和T细胞产生细胞因子。Th2型细胞因子促进自身发展而抑制Th1型免疫;而Th1型细胞因子的作用恰好相反,抑制Th2型免疫。这些细胞因子不仅决定细胞亚群的功能,还参与相应细胞亚群活化和增殖,并且他们发挥作用时相互辅助、拮抗,使得Th1和Th2也成为功能上相互协调的T细胞亚群。例如,Th1细胞分泌的INF-γ可进一步促进Th1亚群的分化,但却抑制Th2亚群的分化。反之亦然,Th2 细胞产生的IL-4可促进Th2亚群的分化,而Th2细胞产生的IL-10却抑制Th1细胞的活化。此外,抗原浓度、递呈细胞、共同刺激信号、激素、神经递质和遗传因素均影响Th1细胞和Th2细胞的生成和活化。每个细胞亚群自我扩增的同时抑制另一个亚群,那么一旦免疫应答的类型确定,免疫应答将或以细胞免疫为优势,清除胞内寄生的病原体,或以体液免疫为优势,清除胞外寄生的病原体[2]。现已明确, 并非是对于吸入性抗原的免疫反应本身决定哮喘的发病过程,而是在抗原激发免疫反应之后,T细胞的不同分化方向决定了哮喘是否发生[3]。哮喘过程可分为致敏、活化和效应3个时期,细胞因子在各个时期中均起重要作用。在致敏阶段,过敏原多肽与APC细胞上的MHC相结合形成复合物,被T细胞的TCR-CD3复合体识别,T细胞因受致敏其克隆扩大并分泌细胞因子。由于过敏原多是蛋白酶类或富含芳香族氨基酸的蛋白质,优先活化Th2细胞,使之产生IL-4、IL-5、IL-13和GM-CSF类细胞因子。IL- 4和IL-3促进合成IgE,而IgE结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞,启动哮喘的致敏相。在此过程中,Th2细胞产生IL-4,而IL-4可诱发T细胞增殖,使未定型T细胞分化为Th2细胞.体外研究表明,T淋巴细胞对B淋巴细胞合成
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IgE有调节作用,Th2细胞产生的IL-4刺激B细胞产生IgE,而INF-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成,说明Th1和Th2细胞均调控IgE的合成。因此,IL-4和INF-γ量的比例和相互制约的平衡调节是IgE合成的决定因素之一。过敏原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号,B细胞产生IgM转换成产生IgE抗体,因此,IL- 4是一个Ig类别转换因子。在哮喘的活化相,肥大细胞脱颗粒释放胰蛋白酶、白三烯,引起气道高反应性。在此反应中Th2细胞受到强活化,并且分泌IL-5。IL-5活化嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞,并且将它们聚集到炎症部位。嗜酸性粒细胞的分化、成熟和活化均需依赖于IL-5。IL-5为嗜酸性粒细胞必需的生长因子,在形成和维持气道嗜酸性粒细胞炎症中起主要作用。而IL-5特异性作用于EOS前体,使CD+34细胞向EOS定向分化,促进EOS的终末化及成熟。研究发现IL-5转基因小鼠持续IL-5的表达,可引起高EOS血症,EOS增多水平与IL-5携带的转基因拷贝数成正比[4]。Horie等[5]研究发现IL-5同时也是最重要的EOS活化因子,能诱导EOS脱颗粒,增强其ADCC作用。IL-5还可通过抑制细胞凋亡(apoptosis)而延长EOS的生成时间[6]。由此可见,IL-5直接影响着EOS的分化、成熟与成活,从
而参与哮喘的慢性气道炎症发病过程。哮喘状态下循环中IL-5表达分泌亢进,进而刺激造血祖细胞定向分化为EOS增多,EOS生存时间延长,激活增强,脱颗粒分泌过多的炎性介质及毒性蛋白,造成气道的病理损害。 2 调节性T细胞（Treg）与支气管哮喘
Treg细胞是指一类控制其他细胞功能的T细胞，以抑制作用为主。近年来,关于各型Tr eg与过敏性哮喘之间关系的研究越来越深入,且也取得了一定的进展。Treg可分为多种不同的亚群:CD4+Treg,CD8+Treg,自然杀伤Treg等(nTreg)。CD+Treg亚群又分为自然Treg,适应调节性细胞(aTreg)。nTreg 主要是通过细胞与细胞间的作用来
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发挥其抑制T细胞对自身抗原产生免疫应答的效应; aT reg 则主要通过分泌细胞因子IL10和转化生长因子(TGF)而发挥其调节功能[6]。
2.1nTreg与支气管哮喘:因nTreg绝大多数直接来源于胸腺, nT eg又称胸腺依赖
性Treg 。在小鼠和人类体内,nTreg占血液和外周淋巴组织所有CD4+T细胞的比例为5% ~ 10%,在骨髓中占有的比列20%。此外,在外周低剂量的抗原刺TGF可诱导产生少量的nTreg。nTreg是在胸腺中通过阳性选择,在树突状细胞(DC)协同作用下,分化发育而来,DC是在由胸腺上皮细胞生成的胸腺基质淋巴细胞生成素的作用下被活化的[7]。有一些研究探索了nTreg在过敏性疾病包括过敏性哮喘中所发挥的调节功能。在一个以儿时对牛奶过敏为受试对象的研究中,将现已不再过敏的受试者与仍然持续过敏者进行比较,研究发现,前者外周血中的nTreg的比例远远高于后者,前者来源的外周血单个核细胞对牛血清抗体的增殖反应明显下降[8],这说明nTreg在抑制机体对过敏原产生过敏性反应发挥着非常重要的作用。研究发现,在空气中花粉含量高的季节里,过敏性疾病患者体内的nTreg丧失其抑制活性,从而导致过敏性疾病的急性发作和发展,然而,在无花粉的季节里,过敏性疾病患者与非过敏性疾病患者体内nTreg都能发挥其免疫调节功能,有效地抑制效应性T细胞对过敏原的增殖反应和Th2细胞因子的产生[9]。这些研究表明nTreg的调节功能受过敏原剂量大小的影响,因而过敏性哮喘季节性发作可能与nTre的功能在不同剂量的过敏原刺激下处于不同的状态有关。
2.2aTreg与支气管哮喘:外周致耐受性DC(不成熟DC)摄取抗原后,加工提呈的
MHCII-抗原肽复合物,能特异性地活化初始CD4+T细胞并促使其向aTreg分化。aTreg具有抗原特异性,根据其分泌的效应性细胞因子的不同可进一步分为1型Treg(Tr1)和CD4+Th3,它们分别通过分泌IL-10 和TGF-β来发挥其免疫抑制功能。
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支气管哮喘的发病机制
