研究人员在寻找他汀类药物的继承药物：既能降低LDL-胆固醇(LDL-C)又可升高HDL-C的药物。由此，开发出一些新类别的降LDL-C药物，比如：
胆固醇肠吸收抑制剂。约有25%的循环胆固醇来自肠吸收，竞争性抑制吸收即可降低胆固醇血浆水平 。
脂酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。降LDL-C的另一个靶点的是ACAT酶，它与动脉粥样硬化
发展的关键步骤有关，即催化游离胆固醇转换成胆固醇酯，然后被巨噬细胞吸收。动物模型实验显示，抑
制ACAT酶能减少泡沫细胞生成和导致动脉粥样硬化消退。 角鲨烯合成酶抑制剂。角鲨烯合成酶参与胆固醇生物合成途径中的第一步，即催化法尼焦磷酸二聚成
角鲨烯。曾有研究提示抑制这一步可能避免他汀类药物导致的肌病等不良反应。
胆固醇调节结合蛋白裂解激活蛋白配体。这些相关蛋白对肝细胞LDL-C受体上调负责，它导致LDL-C受
体表达增加，从而增加循环LDL-C颗粒吸收和降低血清LDL-C水平。
微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂。MTP将胆固醇酯和甘油三酯转运至新合成的载脂蛋白B (apoB) ，它必须经过脂化生成VLDL和LDL并进入循环。抑制MTP是减少肝产生VLDL和LDL十分强有力的方法。一种
小分子药物implitapide的动物模型实验显示，它抑制动脉粥样硬化的程度达83%。
合成载脂蛋白E肽。当给予剔除apoB小鼠时，可见数小时内胆固醇水平大幅度降低。 反义寡核苷酸。靶向肝载脂蛋白BmRNA的可注射反义寡核苷酸，是靶向肝制造的apoB异种型的第二代
反义抑制剂。一项Ⅱ期临床试验表明，用小于或等于40毫克稳定剂量他汀类药物治疗后，胆固醇值仍高的
病人，在用200毫克/周反义寡核苷酸治疗13周后，与单独用他汀类药物治疗相比，可使apoB和LDL-C分别 额外降低42%和48%。
除以上的药物外，还有一些升高HDL-C方面的药物，比如反向胆固醇转运靶。HDL-C与血管壁细胞相互
作用，促进胆固醇流出，然后转移至肝通过胆汁排泄。理论上，加速或便利这个过程会促使动脉粥样硬化 消退。
需要指出的是，尽管对他汀类药物治疗价值的评价有所降温，但它仍然是通过药学手段对付血脂异常 的重要工具。如果在开发的其他药物打算找到它们的位置，最可能做的就是作为他汀类药物联用治疗的伙 伴。他汀类药物除了降胆固醇和减轻心血管问题如动脉粥样硬化外，还可用于预防局部缺血性卒中。此外
，在预防阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)中，他汀类药物也可能有一定作用。如2006年神经科学年会上
有报告称，在服用辛伐他汀类药物至少7个月后，AD和PD的发生率分别降低了
30%和24%。对于没有高血压
的病人，这种作用更强，发生率分别降低76%和65%。无疑他汀类药物在心血管和其他领域仍将占据重要地 位。
冠状动脉（粥样）硬化性心脏病的药物治疗进展
1 抗血小板及抗凝药物应用
在冠心病中，血小板激活及其所释放的活性物质在影响微循环再灌注的机制中具有重要作用，也是产生“无再流”现象的主要原因［2］。血小板激活和活化对梗死相关区域心肌细胞再灌注的影响发生最早（微血管阻塞所致）［2］。体外缺血/再灌注模型显示，血小板激活还可增加冠心状动脉微血管阻力（即所谓的“损伤-痉挛”学说）从而进一步影响心肌细胞水平的再灌注［2］。而抗血小板类药物目前常用阿司匹林及氯吡格雷，其中阿司匹林是主要代表性药物，其疗效肯定，价格低廉，为基层医院常用。阿司匹林可通过抑制血小板内的环氧化酶I，阻断血小板内血栓素A2的合成，阻断血栓素A2介导的血小板聚集和显著减弱血管收缩作用，从而防止血栓形成和心肌缺血。推荐使用剂量为75～100mg/d。由于阿司匹林对已经产生的血栓素A2及各种血小板激活因子无抑制作用，而且对二磷腺苷受体介导的血小板效应无抑制作用。因此，临床常与可抑制二磷苷受体诱导的纤维蛋白原和血小板腊糖蛋白IIb/IIIa受体结合的氯吡格雷联用。两药联用可使心肌梗塞和脑卒中的相对危险减少近27%而出血危险并不增加，因此，这两种药物合用已成为ACS的抗血小板的标准治疗方案［4］。而作为抗凝药的低分子量肝素除了可以发挥抗凝、降低血黏度抑制血栓形成外，还可以增强碱性成纤维生长因子和血管内皮生长因子有丝分裂的活性，在临床上有望用于刺激侧支循环的形成，改善UA患者缺血心肌的血流灌注，缩小缺血面积［5］。 2 减轻症状、改善缺血的药物
目前减轻症状及改善缺血的主要药物包括β-受体阻滞剂，硝酸酯类和钙拮抗剂。β-受体阻滞剂能拮抗儿茶酚胺类物质与心脏β肾上腺能受体结合，从而减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压以减少心肌耗氧量，从而减少心绞痛发作和增加运动耐量，减少心梗后死亡率。硝酸酯类为内皮依赖性血管扩张剂，能减少心肌需氧和改善心肌灌注，从而改善症状，开放冠状动脉侧支循环。而钙拮抗剂通过改善冠状动脉血流和减少心肌耗氧，起缓解冠心病心胶痛作用，对变异性心胶痛引起的以冠状动脉痉挛为主的心绞痛，钙拮抗剂为一线药物。 3 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗心血管病的价值已在大量循证医学证据中得到充分证明，并在国内外指南中被推荐用于治疗高血压、冠心病、心力衰竭及心梗后治疗及二级预防的药物［6］。其主要作用机制为ACEI能竞争性地阻断AngI转化为AngII，从而降低循环和局部的AngII水平。而AngII可增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂的活性，并导致组织纤溶酶原激活物减少，使具有心血管保护作用的缓激肽降解增快；同时促进血小板的聚集、
释放，从而促进凝血过程和影响冠状动脉斑块的稳定，导致血栓形成［7］。ACEI可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素的释放，ACKI还能阻断血管紧张素1-7的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体进一步起到扩张血管及抗增生作用［6］。此外，ACEI还能逆转高血压患者心脏肥厚，心肌梗塞后心室重构，改善血压正常的冠心病患者、心力衰竭和糖尿病患者的内皮功能异常。因此，所有冠心病患者均可从ACEI治疗中获益，但低危患者可能获益较小［8］。 4 他汀类降脂药
他汀类降脂药为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能显著降低LDL-C、总胆固醇和甘油三酯的水平，上调HDL-C水平，为机体提供血脂均衡保护作用。他汀类降脂药除有降脂外，还具有如下的非降脂作用：①降低血中LDL-C水平，使通过受损内皮进入斑块的LDL-C减少，缩小脂类核心，同时减少斑块内巨噬细胞，T细胞的数量，使基质金属蛋白酶组织抑制物增加，而胶原含量增加有利于斑块的稳定。此外其可增加粥样斑块纤维帽中平滑肌细胞的活性，使纤维帽易于修复，不致变松变薄，从而增加斑块的稳定性［9］。②改善血管内皮功能，恢复内皮依赖性血管舒张反应［10］。③抑制血小板聚集，降低血浆纤溶酶原激活物抑制物-I，抑制组织因子生成，从而减少血栓形成。④降低C-反应蛋白，减轻炎症反应，抑制血栓形成［11］。 5 降糖药物
冠心病患者常合并糖尿病或血糖调节异常，而糖代谢紊乱使冠心病患者出现心梗或残废的风险比无糖代谢异常的冠心病患者有显著增高。2005年在中国进行的心脏病调查发现，我国冠心病住院患者中合并糖尿病率为76.9%，糖调节受损患病率24.0%，总糖代谢异常病率为76.9%。包括著名的DECODE研究在内，心血管残废与餐后血糖水平呈线性相关［12］。因此控制血糖为冠心病治疗重要环节。而每种降糖药均有其不同的作用机理，对心血管的保护亦有所不同，因此需要正确认识各种降糖药利弊，充分考虑其在心血管疾病中的适用性。如双胍类药物其降糖机制主要是通过降低糖异生，降低与空腹血糖升高相关的肝糖原的分解，同时轻度增加肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖的摄取，主要用于无并发症肥胖患者；但因其可引起乳酸中毒，对严重心肺疾病、酗酒及冠脉造影前后属禁忌应用。促泌剂包括磺脲类和格列奈类，其作用机制为刺激胰岛B细胞，增加胰岛素颗粒的移位和胞溢，主要用于消瘦的2型糖尿病患者，对老年人意识不清及肥胖者慎用。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类，其主要不良反应是水钠潴留，因此ESC/EASD指南明确指出心力衰竭和其他心血管疾病者慎用。心功能NYHAIII IV级的心力衰竭禁用。糖苷酶抑制剂主要通过竞争抑制小肠上段绒毛膜上的糖苷酶，延缓寡聚糖在小肠吸收，从而达到药物分餐的效果而降低餐后血糖。在一项跨国多中心随机双盲对照临床试验STOP-NIDDM的研究次要终点分析中，有关餐后血糖与心血管事件风险部分结果表明，服用阿卡波糖3年，可使葡萄糖耐量降低（IGT）人群发生住院心血管事件的相对风险降低49%，高血压风险降低34%，降低心肌梗塞风险达91%［12］。而冠心病患者如出现心绞痛、心肌梗塞或心功能衰竭时，血糖升高，因高
他汀类药物治疗心血管病无可替代
