青光眼滤过术后抗瘢痕形成药物的研究新进展

青光眼滤过术后抗瘢痕形成药物的研究新进展

黄智华，谭 薇 【摘 要】摘要

【期刊名称】国际眼科杂志 【年(卷),期】2018(018)007 【总页数】5

【关键词】青光眼；滤过手术；抗瘢痕药物

0引言

青光眼是一组特征性视神经损害和视野缺损的眼病，也有学者称其为伴有特征性的视神经的结构性损害和视野缺损的视神经病变，病理性眼压升高是其主要危险因素之一[1]。青光眼滤过术是目前最常用的一种抗青光眼手术，用于降低不受控制的青光眼患者的高眼压[2]。因此，与大多数外科手术不一样，青光眼滤过术的目标是希望手术滤过区的切口不完全愈合，从而建立一条引流房水的通道，达到降低眼压的目的[3]。为了追求这一目的，国内外学者积极致力于研究一种高效、安全、稳定的青光眼滤过术后抗瘢痕形成的药物。本文就国内外学者在最近3a所发表的青光眼滤过术后抗瘢痕形成的相关药物研究作一综述。

1与细胞因子相关的药物进展

1.1转化生长因子β 转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)家族由大量结构相关的多肽生长因子组成，每个生长因子都能够调节一系列细胞过程，包括细胞增殖、谱系决定、分化、活力、粘附和死亡[4]。TGF-β家族是导致青光眼滤过术后瘢痕形成的主要刺激因子。目前，我们在人类细胞中发现的TGF-β具有三种亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中

TGF-β2被发现在青光眼滤过术后眼部瘢痕形成中起主要作用[5]。Maeda等学者研究发现，TGF-β2可通过抑制人Tenon囊成纤维细胞(human tenon’s fibroblasts，HTFs)中的Nrf2蛋白和miR-29b mRNA的表达，促进细胞的增殖[6]。而Wang等[7]学者研究发现lncRNA-MEG3过度表达可使Nrf2蛋白的表达上调，从而抑制这一细胞增殖过程。Eren等[8]学者通过动物(兔)实验发现西罗莫司和舒尼替尼可减弱TGF-β的表达，抑制成纤维细胞的增生。 整联蛋白激酶(integrin linked kinase，ILK)是TGF-β信号传导途径的下游因子。对ILK的研究主要集中在癌细胞侵袭和转移中的作用。然而，关于ILK在HTFs中的作用报道甚少。因此，Xing等[2]将HTFs用TGF-β2诱导增殖，然后在mRNA和蛋白质水平用RNA干扰抑制ILK表达，发现HTFs增殖和迁移受到抑制，且G1期细胞周期停滞，细胞周期蛋白D1表达显著下调，α-平滑肌肌动蛋白表达下调，说明ILK在HTFs中也具有促进细胞增殖作用。

1.2白细胞介素-6 白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由多种细胞产生的多功能细胞因子[9]，包括单核细胞、巨噬细胞、T细胞、内皮细胞、成纤维细胞和肝细胞。这种细胞因子可调节细胞增殖、活化和分化等[10]。Liu等[11]学者通过HTFs实验发现，拉坦前列素可通过MAPK和NF-κB信号传导通路促进IL-6的释放，从而促进成纤维细胞的增殖。那么，在HTFs的纤维化过程中，IL-6是否也有一定的作用。随后，Yu-Wai-Man等[12]在Moorfields眼科医院招募了42例青光眼患者行青光眼滤过术，研究发现术后滤过术区纤维化者其IL-6基因表达上调，说明IL-6在青光眼滤过术后瘢痕形成过程中具有一定的作用。 1.3干扰素 干扰素(interferon，IFN)是各种细胞因病毒感染引起而释放的蛋白质家族。目前，我们根据干扰素的核苷酸序列、与特定受体的相互作用、染色

体位置、结构和理化性质将其分为3型。Ⅰ型干扰素包括：α、β、ω、κ、ε、ζ、τ、δ、ν。Ⅱ型干扰素的代表是干扰素-γ。Ⅲ型干扰素包含IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3[13]。孟如法等[14]学者通过随机对照临床试验研究发现，术中局部应用干扰素α-2b湿敷可延长滤过泡的存在时间，抑制HTFs的增殖，提高手术成功率。

1.4结缔组织生长因子 结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是富含半胱氨酸的肝素结合蛋白，在组织的修复和早期发育过程中，通过介导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)致成纤维细胞的基质收缩而促进细胞增殖[15]。那么，抑制CTGF是否会抑制细胞增殖，Lei等[16]学者在HTFs实验中将CTGF用慢病毒传递小发卡RNA(small-hairpin RNA)靶向沉默，发现P38、NF-κB、MMP-2、I型胶原及细胞周期蛋白D1的表达也同样下调，细胞的增殖受到抑制，说明抑制HTFs中CTGF是可以抑制细胞增殖的。

1.5血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)属于血小板衍生生长因子超基因家族，其家族成员包括VEGF-A(也被称为VEGF)、胎盘生长因子(PIGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D[17]。VEGF是一种血管生成因子，主要由间质、基质和上皮来源分泌，作用于内皮细胞[18]，它可促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移增殖和血管形成等作用。近3a国内外学者研究的抗VEGF药物大致包括：曲妥珠单抗(trastuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)。Turgut等[19]学者建立兔青光眼滤过术动物模型，使用曲妥珠单抗结膜下注射，发现其可以抑制TGF-β、成纤维细胞生长因子-β(fibroblast growth factor-β，