盐酸文拉法辛温敏型原位凝胶的研制
宋艳红，崔 颖＊（武汉科技大学附属天佑医院，武汉 430064）
【摘 要】摘要：目的 确定盐酸文拉法辛温敏型原位凝胶的基质处方。方法 以不同质量浓度泊洛沙姆作为温敏材料，用卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素作黏膜黏附剂，考察凝胶的相变温度和黏附力，优选基质处方。结果 确定180g·L－1泊洛沙姆407和3.0g·L－1聚乙烯吡咯烷酮组合作为盐酸文拉法辛温敏型原位凝胶的处方基质，其胶凝温度为31.7℃，黏附力98.1 g·cm－2。结论 选定的基质处方可用于制备盐酸文拉法辛温敏型原位凝胶。 【期刊名称】西北药学杂志 【年(卷),期】2015(000)002 【总页数】4
【关键词】盐酸文拉法辛；泊洛沙姆；温敏；原位凝胶 ·药剂·
盐酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride，简称VH）是5－HT和NA双重再摄取抑制药的代表药物，在临床上被广泛用于治疗各种类型抑郁症，同时被用于临床治疗强迫症、精神分裂症、社交恐惧症、创后应激障碍、经期前心境恶劣障碍等疾病［1］。
鼻腔给药在治疗疾病方面发挥着独特的作用，主要特点是鼻腔吸收迅速、生物利用度较口服给药更高，无肝脏首过效应，避免了药物的胃肠道反应，给药简便，用量少［2］，并且鼻腔给药后药物分子可滞留于嗅部黏膜而吸收进入脑部，绕过血脑屏障，起到治疗作用［3］。原位凝胶（in situ gel）是指以溶液状态给药后，可在给药部位立即发生相变的制剂，独特的溶液－凝胶转变性质，兼
有制备简单、使用方便、滞留时间长等优点［4］。本文以温敏性聚合物泊洛沙姆407为载体制备文拉法辛鼻用凝胶，采用原位凝胶技术，使凝胶在鼻腔内原位凝胶化并迅速黏附于黏膜表面，延长药物在黏膜表面的吸收时间，提高药物疗效。
1 仪器与试药
1.1 仪器 LC－10Avp型高效液相色谱仪（日本岛津，SPD－10Avp紫外检测器，岛津Class－vp色谱工作站）；ME215S电子分析天平（德国Sartorius公司）；超声波溶解仪（上海宁商超声仪器有限公司）；自制黏附力测定装置（自制）。
2.2 试药 文拉法辛原料药（华北制药集团海翔医药公司，药用级，批号20080525）；文拉法辛对照品（中国食品药品检定研究院，批号100543－201101，质量分数99.88%）；泊洛沙姆407，188（P407，P188，德国BASF公司）；壳聚糖（浙江金壳生物化学有限公司，药用级，批号20110917）；聚乙交酯丙交酯－聚乙二醇－聚乙交酯丙交酯（PLGA－PEG－PLGA，上海丽昂化学有限公司，药用级，批号20100411）；卡波姆934（廊坊聚通化工有限公司，药用级，批号20090723）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30，上海协泰化工有限公司，药用级，批号20090317）；羟丙基甲基纤维素（HPMC K4M，山东聊城阿华制药有限公司，药用级，批号20091215）；盐酸文拉法辛片（常州四药制药有限公司，25mg／片，批号20130517）；甲醇（天津市科密欧化学试剂有限公司，色谱纯）；乙腈（Sigma Aldrich Inc，色谱纯）。
2 方法与结果
2.1 处方设计
2.1.1 原位凝胶材料的筛选和相变温度的测定 分别选用不同质量浓度泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、壳聚糖、PLGA－PEG－PLGA，并采用搅拌子转动法［5］测定胶凝温度。在西林瓶中装入温敏型凝胶溶液10g和搅拌子，插入精度为0.1℃的精密温度计，温度计的水银球完全浸没在凝胶溶液中，将其放入低温（＜10℃）水域中，转速300r·min－1，保持水温持续缓慢升温，升温速率约1～2℃·min－1。随着温度升高，凝胶溶液黏度也逐渐增大，将磁力搅拌子完全停止转动的温度定为胶凝温度，每个样品平行测定6次，结果取平均值。各原位凝胶材料的相变温度结果见表1。
由表1可知，泊洛沙姆188、壳聚糖、PLGAPEG－PLGA3种原位凝胶材料相变温度范围大，不易控制质量浓度，并且单纯的壳聚糖温度敏感凝胶力学强度较低，在体温下凝胶形成的速度不易控制［6］，故选用泊洛沙姆407进行进一步的研究。2.1.2 原位凝胶质量浓度的优化 合适的鼻腔给药体积在0.15mL左右，为保证文拉法辛的用量（1次25mg，1日2～3次），确定原位凝胶中文拉法辛含量为200g·L－1（相当于盐酸文拉法辛226.0g）的前提下，采用单因素考察泊洛沙姆407质量浓度对载药凝胶相变温度的影响，确定最佳泊洛沙姆407的质量浓度。精密称取泊洛沙姆适量，配制成各种质量浓度的溶液，按2.1.1法测定相变温度，结果见表2。
由表2结果可知，不同质量浓度泊洛沙姆407的水溶液和载药文拉法辛的相变温度都与泊洛沙姆407质量浓度呈负相关，当在泊洛沙姆407溶液中加入文拉法辛后凝胶的相变温度有显著性提高。泊洛沙姆的质量浓度过高或过低对原位凝胶的制备及质量影响较大，我们经过实验并结合相关文献［7－8］，选择泊
盐酸文拉法辛温敏型原位凝胶的研制
