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第一章
随机对照试验（
概论
第一节随机对照试验（RCT）及局限性
RCT），即将研究对象按随机化的方法分为试验组与对照组，然后，试
RCT的设计严格遵循三个基本原则，即随机、对照和重复
RCT常用到盲法试验，主要
而病人不
此
验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，即给予标准疗法、安慰剂或者空白对照，前瞻性观察两组转归结局的差别。
原则；设置对照组，研究对象的随机化分组和研究结果可重复。知道，单盲试验虽可以避免来自病人主观因素的偏倚，双盲试验是研究者和病人都不知道每个病人分在哪一组，法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。
RCT 通常被认为是用于新药上市前确定疗效的程度)的研究金标准，属于效力研究的范畴。
RCT是在受到严格控制的理想医疗条件下开展的，如严格遵循随机、对照和重复原则，严格的研究对象纳入排除标准，
干预措施的严格定义和实施等，
这能有效控制临床试验中的
且能获得药
偏移，减少非干预措施的其他因素的混杂影响，物效力的有力证据及其安全性有限证据。但选择范围相对局限，干预措施定义严格等，
其研究结果的内部真实性较高，
(在理想条件下医疗干预措施实现改善健康
包括单盲试验、双盲试验等，单盲试验是仅研究者知道每个病人用药的具体内容，
但仍未能防止来自研究者方面的影响。
也不知道何组接受了试验治疗，
RCT执行严格，样本量相对较小，研究对象的这种理想的临床试验条件与现实医疗环境相去甚
用药较单
远，如病人常合并适应症以外的其他疾病，临床常常合并用药，病人年龄范围广，一，用药时间较短等，故所获得的信息不利于客观、全面、真实地评价药物的安全性和有效性，往往也不足以反映在现实医疗环境下相关医药产品有效性、患双方在现实医疗条件下所面临的各类复杂问题，证据支持；且
效及安全性再评价首选。
第二节观察性疗效比较研究（
一、观察性疗效比较研究定义都是上市前
CER）
安全性特征，不足以回答医
亦不能为政府医疗决策提供有力且全面的
RCT执行相对困难，研究周期短，研究费用昂贵，因此并不是药物上市后疗
药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、剂量和
(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药等
)RCT很
疗程、新的适应证以及影响药品疗效的因素难解决的问题。
观察性疗效比较研究（
RCT研究所未能解决。这也是药品上市后在理想试验条件下方能执行的
CER），是在真实临床情况下，对不同干预措施和干预策略（包
括药物、手术或其他诊疗方法）在预防、诊断、治疗和疾病监控方面的利弊进行比较，对实效资料进行系统评价和整合，总结证据以供使用。二、CER实施环境（RWS）与其特征的真实世界的临床研究（
CER 是在随机对照试验结论的基础上进行的更为深入
由此获得的结论，因更符合现实医疗条件的
真
RWS特征：
RWS），研究强调在现实医疗条件下，在不增加受试因素外的其它
干预因素的条件下，观察和分析药品临床实效。实世界研究强调采用流行病学理论和方法，其中属观察性研究的注册登记研究
1研究对象和样本量，○
需求，应当成为医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者作出医疗决策的基础。
（registry study）在临床实践中运用尤为广泛。
进行临床观察性研究、横断面研究或队列研究等。
研究环境应反映提供来获得一组无选择偏
在罕见但重
需要较大的样本量，并覆盖较全面的用药人群，
使用宽泛的纳入标准和较少的排除标准，
给广泛人群的基本医疗设施，倚或较少选择偏倚的受试者，能计算，提高研究结果的普遍性
使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性。
(外部有效性
2随机和对照，在)。○
要的结局(如死亡或住院)是主要研究指标的情况下，样本量必须扩大且要基于充足的检验效
RWS中，研究人员通常
这是
是根据患者的实际病情和意愿选用药物或其他治疗措施，
而不是采用随机分配的方法，
.
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不同于RCTs试验设计最大区别之处。例如：在GRACE研究中，由医生决定对受试者采取何
在没有对照组的
3
种治疗方式，并在真实临床实践的患者管理过程中收集数据。RWS研究中，
研究者通常选用公认有效的药物或干预作为对照组患者的治疗措施。○括诸如伤残程度或生活质量的变化，
评价时间点和指标，
在适当时点RWS倾向
4
在RWS中，研究人员倾向于开展长期评价，结局测量主要针对有广泛临床意义的指标，包
而不是以一个特定症状或特征为评价目标。
进行不良事件的客观评估，对于评价任何治疗的风险与受益平衡是至关重要的。于注重与临床实际密切相关结局的测量和评价，这也是据采集和质量控制，在
RWS中，研究者往往需要收集更多、更全面的信息。在
在数据采集、管理和分析上采取严格的控制措施。
RWS实用性的主要体现之一。○
数
GRACE研究以上保证
中，与人口统计学特征、患病史、发病时间、临床表现、治疗以及院内结局相关的信息，由经过培训的研究协调人员收集，性。
三、CER评价的主要内容极开展药物疗效评价，
CER强调的是在真实临床情况下，即在药物上市后在真实世界积
属于效果研究范畴。
安全性
主要包括安全性再评价和疗效性再评价，
了CER研究结果较好的外部安全性和有效性，且能较好的平衡研究结果的内部和外部真实
再评价是药品上市后临床再评价的首要研究内容。药品上市前研究很难观察到偶发或罕见的、迟发的、过量用药、长期用药、合并用药等情况下发牛的品、给药方法、药物相互作用等人、肝肾疾病患者等
)，尤其对特殊人群
ADRs及其影响因素(机体、药
(妊娠期、哺乳期、婴幼儿和儿童、老年
以及对上述不良反应事件相关
而在药品
①患者的年龄、体质和生理病理状
(包括药品合并使用、药(给药途径、剂量、疗程等
)
)应用所发生不良反应／事件的监测信息基本缺如，不能对药品的安全
性进行全面的评估。监测药品上市后新的或严重的不良反应，不良反应事件的因果关系分析中，品与某些食物、化妆品合并应用等
应充分考虑以下情况：
信息的收集、分析和处理，是药品上市后安全性再评价研究需要解决的霞要难题。况；②医生用药时是否正确识别适应症；③是否存在药品合并使用
)的情况；④药品的使用方法
是否符合药品说明书的要求。上市前开展的
RCTs往往不能提供阐明这些问题相关的数据和
主要包括：①进一步评价
③进一步明
包括相互配伍、合并用
结论，我们只能通过开展上市后再评价研究来解决。
有效性再评价仍然是药品上市后临床再评价的重要内容之一，药品原有的适应证；②在应用中发现药物新的适应病证，确并优化药物的临床用药剂量和疗程；5由于妊娠或哺乳期妇女、药等。○
殊性，多数药物上市前的
④研究药物之间的相互作用，
淘汰不再适应的病证；
婴幼儿和儿童、老年人及有肝肾疾病患者等用药群体的特
带有很大的不确定性，
无法
RCT将其作为排除病例，使得药品在特殊人群中应用的有效性信
因此，药物上市后在特殊用药群体开展有效
息严重缺失，临床用药往往根据医生的经验来决定剂量和疗程，获得可靠疗效的同时也增大了患者用药的风险。性再评价也是非常重要的。四、CER研究的重要工具（一）病例注册登记（
病例注册登记指的是
1）
“一个有组织的系统，
使用观察性研究方法收集统一的数据，评估
根据特定疾病、病症或者暴露定义的人群特定结果”登记创立的研究可用于回答一个以上的研究问题，
。注册登记满足一个或者多个预先确定
通过注册通过采
并且可以满足其他目的——例如，
的科学、临床或政策目的，并且进行有效的调整以适合上述问题的广度。事实上，用当前证据准则证明患者接受治疗的合理性来说明开处方的合理性。某种疾病或者在特定环境中接受某种药品治疗的患者的相关详细信息，对包括效果在内的患者结果进行评估的机会。中监测产品的安全性和危害；
病例注册登记最有助于：
评估真实世界效果和相对效果；
通过收集被诊断出患有建立的注册登记提供在真实世界临床实践了解真实世界治疗
研究治疗效果的长期耐久性和
或长期结果；满足监管机构提出的药品上市后要求；观察疾病的自然史；
.
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应用和临床决策，其中包括：描述适应证或者疾病领域的治疗模式，评估治疗质量、质量改进以及相对于准则的治疗，
药品适应证外使用；
了解罕见病症的负担，
以及不被传统治疗提
诊所配制的药品
包括代表
供者或者医疗体系关注的事件；收集关于常规治疗决策相关的临床医生报告信息；可能不会记录在药房配药的中心记录中。结果和混杂因素的数据，
(而非理想环境)的患者报告信息或与治疗
收集其他环境中无法获取的信息——例如，
患者注册登记的关键数据收集考虑因素：
被研究人群的患者；对内部比较物的相关数据采用一致的评估方法；确保可获得关于暴露、
或者补充数据收集或数据连接是可行的；
确定可系统性地获得的所
有患者具有l临床意义的结果；采取一致的措施收集所有受试者的数据；采取措施进行长期随访；如果可能，招募大量受试者—尤其是罕见安全性事件和治疗异质性研究。（二）流行病学理论和研究设计
队列研究在观察性队列研究中，患者依据医生根据常规医疗实践做出的决定接受治疗，在纵向时间段内收集数据。
时间安排可以是前瞻性的，
即在发生结果事件之前招募患者；
可
以是回顾性的，即在出现结果之后收集数据；于已经采集的数据和具有前瞻性的数据收集。
病例对照研究在病例对照研究中，择病例患者的相同源人群中选择为发病密度采样或者风险设定采样
也可以是混合的，即收集数据的参考时限依赖回顾性队列往往涉及分析现有的临床或者给药
“病例”——即患有
(被称
数据——如保险索赔和患者健康记录，或者现有的研究数据库——如患者注册登记。
研究人员从源人群中确定并招募
研究疾病的患者或者出现所研究不良事件的患者。
根据研究的设计，采用三种方法之一从选
“对照”。①在每位患者被诊断出结果事件时选择对照)，②在诊断出任何病例之前从存在发生结果事件风险的
人群中选择对照(病例队列)，③在发生结果事件之后选择对照。照)和执行，对获取有效的结果至关重要。
正确的设计(包括适当选择对
病例-队列研究，在观察队列到达观察终点，选择出现结局事件病例为病例组，未出现结局事件病例为对照组，如此有效、全面利用研究结果，获取更多有价值研究结果报告。（三）数据挖掘方法的实践与应用
临床医学丰富的基础理论体系和个体化的临床诊疗过程，使得中医临床数据具有多样化、灵活性、多维度、多层次和多粒度的信息特点。同时，辨证论治个体诊疗过程产生的信息，体现了医生对患者临床表现的感知、下基于理论和经验知识进行思维推演，们提出了复杂数据处理的问题。
信息仅是该复杂过程所隐含信息的小片段。
理解和判断。中医临床诊疗过程是医生在临床环境并形成决策的复杂过程，
某一次诊疗行为产生的临床
向我
统计分析重
因此，真实世界临床研究积累的海量数据，
数据挖掘与统计分析在方法上有交叉又有差异，
点是验证性处理，而数据挖掘是从大规模数据中发现新的知识，信息的采集不全面，存在信息丢失的情况，量信息中部分规律的过程，
需要进行复杂的计算与思维推演，
强调算法的性能。由于临床需要高性能的数据挖掘算法的
而数据挖掘是一个从少量表现信息发现隐藏的大
支持。目前，在临床医学领域成熟应用的数据挖掘方法有多种，如：关联规则、贝叶斯网络与贝叶斯分类、回归分析、判别分析、神经网络、粗糙集、文本挖掘、复杂网络、因子分析和主成份分析、隐结构模型、隐马尔科夫模型、主题模型等等。应用中，数据挖掘人员与临床研究人员需共同研究，
确定可行的数据挖掘目标及挖掘结果解释、
评价方法；更需要对成
熟的挖掘方法进行整合、比较、探讨与评价，明确其适用范围，对数据规范的要求，开发有效的、适合临床数据的集成多种数据挖掘方法的分析挖掘系统，便捷性、可解释性。
第三节
两种研究方法比较
提高挖掘方法的应用规范性、
特征条件
RCT
随机分组，设置对照
CER
RWS,无随机分组，不干预，收集实际治疗
.
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关注利益研究单位干预措施偏倚混杂医生/研究机构场所规模样本规模研究对象纳排标准比较物访视研究机构检测频次随访数据收集数据分析观察指标结果有效性成本结果适用范围适用症适用阶段
以药物研究效力为中心群体
严格定义和实施有效控制
常规进行的临床研究：学术和研究机构。较小较小
严格，内部真实性高安慰剂强制性的频繁短期调查表较简单较单一
安全性；效力；
最大限度的提高内部有效性，外部真实性较差高
医生及患者作出医疗决策常见疾病或常见结局事件多为新药上市前
过程中全面的医疗信息以患者疾病治疗为中心患者个体实际医疗，不干预控制较局限
包括许多医疗环境，如公立，社区医疗及学术机构。
较大，利于更为广泛跨地域的科研和医疗机构间的合作。较大
宽松，外部真实性高标准治疗常规临床实践最低限度短期或长期，
主要为病例注册登记，信息收集较简单复杂
针对有广泛临床意义的指标，较全面安全性；效果平衡内部/外部有效性较低
医药工作者、医药管理者、医疗保险机构及患者作出医疗决策常见或罕见病及结局事件新药上市后
第二章试验设计
第一节研究目的
药物疗效研究在动物试验及三期临床试验主要围绕药物的安全性和效力；研究则围绕药物的安全性和效果进行研究。效力研究主要实在严格的病例所患疾病较单一，研究干预措施
素，以期获得试验药物是否能治疗预期的适应症。真实世界中的期获得试验药物治疗预期适应症的有效率，
药物上市后的
RCT下进行，选取的CER的效果研究基于大样
在特殊人群（儿
（治疗药物）也较单一等，较好的控制了混杂等偏倚因
本，多中心，研究对象入选宽松，病例往往患有多种疾病，治疗也常常联合用药等，如此以
同时获取试验药物的新适应症，
童，孕妇，老人等）三期临床排除人群，及联合用药效果及其剂量、剂次等方面信息，补充试验药物用药方法等；在安全性方面，也能获得更多的，病选择治疗方案时提供更真实可靠的参考信息。
且真实的不良反应，为临床治疗疾
.
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第二节研究对象
研究对象既是一、
CER试验药物或对照措施所施及对象，试验药物施及人群为试验组，对
疾病诊断和分期标准应严格按照统一标准，
凡有卫生部和国家颁
照措施施及人群为为对照组。
疾病的判断标准
布的诊断标准和法定标准均按卫生部和国家颁布的标准编入
《临床疾病诊断与疗效判断
标准》，以便与卫生部和国家颁布的标准保持一致；凡卫生部和国家没有颁布标准的疾病，但有国际、国家级医学学术团体，或国家级医学期刊、国家级出版社出版的图书上可以找到诊断标准也尽可能编入了《临床疾病诊断与疗效判断标准》
；既没有卫生部、
国家法定标准，也没有国际、国家级医学学术团体，期刊杂志书籍标准的疾病，作者在参考有关医学权威著作的基础上，根据疾病的临床表现和归转，结合自己的临床经验体会，撰写诊断标准。增加各个研究间的可比性和参考价值。二、
研究对象的选择
真实世界中的
CER设计的进行是基于临床实践的真实情况所进
行的，因此其研究对象的选择标准宽松，但符合相应的疾病诊断标准，以期覆盖较全面的用药人群，研究环境应反映提供给广泛人群的基本医疗设施，受试者入选标准必须使所研究人群与试验结果的外推人群保持均一性。贴近临床实际的研究，
RWS设计为非随机性的，RWS设计是最
其执行过程往往是根据受试者的实际病情以及用药意愿而调整干
预手段。它的整个实施是一个非随机、开放性、不使用安慰剂，非干预性的研究。对照组的选择往往是临床未使用试验药物的患者。对于一个横断面研究，就可以把使用试验药物的患有某种疾病的所有研究人群作为研究对象，如《基于真实世界的松龄血脉康胶囊治疗原发性高血压研究》
研究对象入选标准为“凡是应用松龄血脉康胶囊
(成都康弘制
药有限公司)的原发性高血压患者均作为人选对象”
。对于队列研究及病例对照研究或者
两种衍生的研究方法，研究对象的纳入标准为可将诊断明确的患者，可以纳入某病种的研究队列，诊断尚不明确的，也可纳入疑难病例进行研究，在数据分析阶段，将使用该药物的研究对象归为试验组，未使用该药物的归为对照组。如《苦碟子注射液治疗脑梗死疗效的实效研究》研究中，将患有脑梗死的住院患者作为研究对象，数据分析阶段，将使用苦碟子注射液作为试验组，未使用的作为对照组。
研究对象的分组真实世界临床研究的临床设计，据(即患者诊疗信息)进行分组与分层。三、
样本量
RWS实施所需的样本量目前没有统一的标准，但根据目前世界上已经实
(>500)，以保证其具有良好
《尺骨茎突骨折手术与非手术治
施的RWS设计来看．很大部分研究都选择了比较大的样本量的代表性。但也有个别研究采取了相对较小的样本量，疗的疗效比较研究》，手术组62例，非手术组较全面的覆盖用药人群。
第三节多中心
多个研究中心的选择即是保证较全面的覆盖用药人群，众所周知的，在三甲医院可能诊疗的病人所患疾病的严重程度较其他等级医院及社区卫生中心的患者重，中心选择时尽量包括医院各等级及社区卫生服务中心，避免研究中心的的偏向选择，如只选择三甲，可能会低估试验药物的疗效。
第四节暴露定义与测量
一、
暴露的定义
暴露特指研究对象接触过某种因素、具备某种特征或处于某种状态，
所以在多
是针对临床诊疗过程中所采集的数
70例。真实世界临床研究数据不是抽样，
而是需要收集研究中心全样本的累积病例数据，以反映临床实践的真实情况，覆盖所有
.
真实世界中疗效比较研究的方案设计概论
