环状RNA(circRNA)在肿瘤中的研究进展
鲁菱娇，张艳亮 综述；段勇 审校
【摘 要】摘要:环状RNA(circular RNA，circRNA)是一种新发现的具有特殊结构的非编码RNA(non coding RNA，ncRNA)，其在真核生物中广泛表达，并广泛存在于细胞胞浆内。circRNA具有跨物种保守性，且在体内表达具有时间、空间特异性。circRNA大多数是由蛋白编码基因的外显子可变剪接产生的共价闭合环状结构，并且circRNA对核酸酶不敏感，因此比线性RNA更稳定。研究表明，circRNA具有miRNA海绵样作用，可抑制miRNA活性，阻断miRNA对其靶标的抑制作用，从而调控其他相关RNA的表达。此外，circRNA还能与RNA结合蛋白结合，调控基因的表达。基于circRNA的稳定性、时空表达特异性及参与基因的调控等特性，使得circRNA有望成为肿瘤诊断的生物学标志物或肿瘤治疗的潜在靶点。本文将对现阶段circRNA在肿瘤方面的研究进展作一综述。 【期刊名称】实验与检验医学 【年(卷),期】2017(035)006 【总页数】4
【关键词】环状RNA（circRNA）；竞争性内源RNA（ceRNA）；肿瘤；肿瘤标志物 ·述 评·
引言
环状RNA(circular RNA，circRNA)是一种具有环形结构的特殊非编码RNA(noncoding RNA，ncRNA)。上世纪的70年代，人们在研究RNA病毒
时发现了环状RNA[1，2]。然而，在circRNA被发现后的很长一段时间里，由于检测技术的限制，能检测出的circRNA量非常少，因此circRNA并未引起人们的重视。随着高通量测序技术的出现，人们通过测序检测到了各种生物体内表达的circRNA的数量实际上是非常庞大的，甚至超过相应线性RNA的10倍之多。
20世纪初，Salmena L等[3]提出了竞争性内源RNA(competing endogenous RNAs，ceRNA)假说，即各种类型的RNA转录物具有相同miRNA反应元件(miRNA response elements，MREs)， 可 竞 争 性 结合相同的miRNA，从而影响游离miRNA的表达水平，在转录后水平进行调控。两年后，Hansen TB等[4]提出circRNA具有类似于miRNA海绵的作用，其可吸附miRNA，从而影响所吸附miRNA对其靶mRNA的作用。由此我们可推导RNA家族中存在着互相调控的关系，即：circRNA→miRNA→mRNA。大量研究表明，miRNA在肿瘤发生、发展过程中具有重要的调控作用，而基于circRNA可吸附miRNA的功能，我们可猜测，circRNA在调控肿瘤的发生、发展过程中也具有不容忽视的作用。
1 circ RNA的结构、特征及功能
1.1 circRNA的结构、特征 cicrRNA不同于线性RNA，其大多是由编码蛋白基因的前体mRNA可变剪接产生的，ciricRNA的5'端和3'端直接头尾相接形成环状闭合结构，因此circRNA既无5'端的帽子结构，也无3'端的多聚A尾结构，因为缺乏自由端，因此不能被核酸内切酶降解，比线性RNA更稳定[5，6]。cicrRNA在真核生物中高度表达，稳定存在于细胞胞浆内，大多数由外显子序列构成[7，8]，也有少部分是由内含子序列构成，其种类具有跨物种保守性，
其表达具有组织、时间特异性。
1.2 circRNA的功能 (1)circRNA可作为海绵吸附miRNA是circRNA第一个被认知的功能。在对circRNA 的研究中 [4，5]，Memczak S 等提出 circRNA通过自身的miRNA反应元件(MREs)与mRNA竞争性结合miRNA，解除miRNA对靶mRNA的抑制作用，使靶mRNA的翻译得以进行，由此可见，circRNA可在转录后水平调控相应mRNA的表达水平[9]。
(2)circRNA可通过与其他RNA碱基互补配对进而调控其他RNA水平，例如，小脑变性相关蛋白1反义转录物 (antisense to the cerebellar degen-eration-related protein transcript，CDR1as) 能 与CDR1 mRNA互补配对，从而增强CDR7 mRNA的稳定性[10]。CDR1as可结合靶mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region，3′UTR)，抑制靶 mRNA 的作用，从而对其表达进行调控[5]。
(3)circRNA能与蛋白质结合，形成RNA-蛋白复合物，以此调节基因转录及蛋白的活性[4，5，11-13]，例如，CDR1as能与阿格蛋白(Argonaute，AGO)紧密结合[4，5]；Yang W 等[13]发现，circ-Foxo3 不仅具有吸附大量miRNAs的海绵样作用，circ-Foxo3还可与不同的蛋白相结合[10，14，15]。 由此可见，circRNA 既可以通过结合miRNA间接调控蛋白的功能，又可以通过直接与蛋白结合而影响蛋白的功能。
(4)circRNA也可以作为翻译的模板指导蛋白质的合成[16，17]，Wang Y 等[18]发现，在体外细胞实验中瞬时转入circRNAGFP，可以翻译成具有完整功能的GFP蛋白，并且这种蛋白可在瞬转后的几天内持续存在。
(5)circRNA能与pre-mRNA竞争，直接调控母基因表达 [19]。在细胞核中，
环状RNA(circRNA)在肿瘤中的研究进展
